7月26日，正大天晴治疗慢性乙肝siRNA药物TQA3038注射液申报临床，是公司的首款进入临床的siRNA药物。

7月24日，阿里拉姆与罗氏达成合作，共同开发&商业化针对高血压的2期siRNA候选药物Zilebesiran，该笔交易的总价值可能高达28亿美元。

siRNA药物，似乎逐渐成为继IO、ADC、双抗后大药企的“标配布局方向”。

为什么这么火爆？

01 siRNA疗法：解决所有问题？

大家都知道，生物体DNA上的基因片段信息主要通过信使RNA（mRNA）传递到蛋白质，而真核细胞存在一种特有的基因沉默机制来抵抗外来物质入侵、保护遗传信息的稳定性、调节生物体的各种机能，那就是RNA干扰（RNAi）现象。

siRNA（小干扰RNA）和RNAi（RNA干扰）是相互关联的生物过程。RNAi是一种自然的基因沉默机制，而siRNA则是启动RNA干扰（基因沉默机制）的精准工具，能够选择性地关闭我们希望沉默的基因。

相比传统药物，siRNA疗法具备独特的优势，未来的潜力不可估量：

1）特异性：siRNA能精确地靶向特定的基因，沉默其功能，这意味着疗效可更精准；

2）降低副作用：由于siRNA能特异性地作用于目标基因，因此相对于传统药物，其引发的副作用可能会较少；

3）针对难治病症：siRNA可用于针对那些对传统药物疗法无效的疾病，包括一些遗传病和恶性肿瘤；

4）疗效持久：一次siRNA治疗的效果可能会持续数周，所以比起一些需要经常使用的药物，siRNA治疗的间隔可能更长；

截至目前，全球已有15款小核酸药物获批上市（三款药物退市），其中2022年有7款药物销售额破1亿美金，而商业化最出众的莫过于Ionis和Biogen合作研发用于治疗脊髓性肌肉萎缩的诺西那生钠注射液，年销售额达到17.94亿美金。

（图源：生物药大时代）

不过，目前上市的小核酸药物以罕见病为主，所蕴藏的潜力未被充分释放。

02 siRNA疗法，正在颠覆慢病格局

业内预计，未来的10~20年内小核酸药物将大量应用于慢病治疗领域，很可能颠覆目前全球的慢病治疗模式。

以全球小核酸药物研发管线分布分析，除肿瘤外，小核酸药物在心血管疾病、 慢性乙肝、糖尿病领域的研发管线数量正逐渐增多。

近年众多明星管线的进展，人们已经意识到siRNA疗法已经在多个细分慢病领域作出突破，包括降低胆固醇、乙肝功能性治愈、降血压等。

诺华的Leqvio是全球首个能够降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA疗法，机理为抑制PCSK9合成从而降低LDL-C，由于LDL-C升高是加速冠状动脉硬化、增加冠心病发病率的不利因素之一，降低LDL-C能够有效避免心血管疾病的发生或延缓相关疾病进展。

往往高胆固醇血症患者会使用他汀类药物进行降血脂的治疗（每日服药1次），如果使用PCSK9抑制剂，两周注射一次或每月注射一次，而使用Leqvio则只需要一年两次的皮下注射。

Leqvio在2021年获批上市，2022年销售额1.12亿美元美元，2023年二季度销售超过8000万美元（Q1为6400万美元），Evaluate Pharma预计其年销售额将突破30亿美元。

在乙肝领域，小核酸疗法有望解决功能性治愈的难题。现有标准疗法核苷类似物和干扰素，只能抑制乙肝病毒的复制从而缓解炎症，无法解决乙肝病毒通过宿主细胞的DNA复制形成共价闭合环状DNA（cccDNA）的根本性问题。

尽管短期内无法彻底治愈乙肝，那么当前追求乙肝功能性治愈的核心是HBsAg（乙肝病毒外壳蛋白抗原，感染乙肝病毒的标志）的清除，小核酸药物在这方面展现了极高潜力。

如全球进度最快的Vir和Alnylam联合开发的VIR-2218，在已有的I/II期临床数据显示：71%的患者HBsAg水平降低超过10倍，部分患者有望通过该药物控制HBsAg水平达到功能性治愈。

和降血脂一样，小核酸药物降血压领域在长效、强效上也实现了突破。

阿里拉姆刚刚与罗氏达成合作靶向表达血管紧张素原的Zilebesiran，注射后能够血液循环中的血管紧张素原可减少90%以上，并持续6个月时间；其一期临床研究显示，Zilebesiran皮下注射3周后起效，8周后收缩压可降低15mmHg以上，6个月时收缩压降低20mmHg以上。若与厄贝沙坦联合用药，可使24小时平均收缩压再降低6.4mmHg。而且没有肾毒性，安全性良好。

仅仅降血脂、降血压、乙肝三大领域的药物，全球治疗市场规模就将近千亿美元，若小核酸药物能够凭借其优势抢占相当一部分市场，那么将彻底改变几大慢病用药领域的格局。

03 国内企业布局还有很大空间

据Insight数据库显示，当前在全球469个siRNA项目中，国内企业布局有71个，仅占15%；其中只有20个进早期临床，竞争处于早期阶段。

近期，越来越多的实力药企将小核酸药物平台视为打开创新局面的关键抓手。

君实生物siRNA平台首先在降血脂方向展开探索，首个进入临床的小核酸药物管线JS401靶点为血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）。

相比老靶点PCSK9，再生元的ANGPTL3单抗数据显示：对接受过高剂量PCSK9抑制剂的难治性高胆固醇血症患者，ANGPTL3单抗仍展现出疗效和安全性，可同时降低LDL-C和甘油三酯（TG）等脂蛋白的水平，可见这是一个更有潜力的降脂靶点。

恒瑞医药作为国内“Fast follow”的头把交椅，自然不可能错过siRNA的布局机会，不过布局上稍显神秘。

恒瑞的siRNA药物HRS-5635在2023年3月获批IND，这是一款治疗乙肝的药物。临床前研究显示：HRS-5635对所有HBV基因型均显示优异的抗病毒活性，在体内可以发挥高效、持久的抗病毒作用。

国内探索siRNA疗法不乏新势力。圣诺医药自主研发了多肽纳米颗粒（PNP）递送系统技术，目前公司有2款进入临床阶段的核心管线资产（靶向TGFβ1/COX2的siRNA疗法），包括STP705（局部给药）、STP707（全身给药），用于开发皮肤癌、肝癌、胆管癌等多个适应症。

除国内自主研发的管线外，国内上市公司如腾盛博药、豪森制药等过去均有引进小核酸药物资产。

结语：虽然国内药企开始逐渐有自研siRNA管线进入临床，但临床进度和基础科研转化差距仍巨大，该领域将有可能成为黑马涌现的诞生地。