目前，全球范围内已经有8款CAR-T细胞治疗产品获批上市，全球细胞治疗行业已高速发展多年。我国的细胞治疗产业也在加速腾飞中，据弗若斯特沙利文统计，截至2022年11月底，国家药品监督管理局已批准超过200个细胞基因治疗新药的IND申请，在研管线及已开展的临床试验数量持续扩增。并且，据弗若斯特沙利文预测，到2025年国内的CAR-T产品市场将增长到12亿美元，市场前景可观。

在行业持续发展的同时，国内CAR-T细胞治疗企业已陆续在国外开展临床试验，其对CAR-T细胞治疗产品及其生产用物料进出口的需求快速增长。为支持企业的发展及满足快速增长的进出口需求，明确跨部门在生物安全监管的要求和规范行业有序发展，由上海市生物医药科技发展中心联合上海医药行业协会牵头、联合国内头部细胞治疗企业，启动了细胞治疗的出入境团体标准制定工作，自2022年10月起历时7个多月，编写了全国首个出入境团体标准《CAR-T细胞治疗产品及其物料出入境管理指南》（以下简称“指南”），填补了国内空白。该指南在7月10日正式生效执行，标志着我国细胞治疗行业在探索跨部门管理特别是在生物安全管理的联合监管上迈出了重要一步。同时该指南的发布也能够让更多CAR-T细胞治疗企业了解有合规路径来满足细胞治疗药物及原材料进出境的需求。值此佳际，医麦客旗下“峰客访谈”栏目有幸邀请到上海市生物医药科技发展中心主任李积宗接受采访，为我们深度解读指南并分析其发布背后的意义。

响应需求，填补空白

李积宗主任先为我们分析了当下CAR-T细胞治疗赛道的概况。无论是已上市的CAR-T细胞治疗产品亦或是走在研发前沿的CAR-T细胞治疗产品，其背后均有中国公司的身影。其中，既有“引进来”的例子，也有“走出去”的例子，且有不少在研产品都进行了中美双报。而目前，美国上市的部分CAR-T产品已经面临产能受限的情况，且包括韩国在内的中国周边国家暂无同步上市的CAR-T产品。因此，在CAR-T产品领域，“张江研发、中国生产、服务世界”已具备可能性。而在药品的技术转移、申报、产品上市和生产过程中，会产生大量的特殊物品进出口需求。

“CAR-T细胞治疗属于非常前沿的领域，其特殊物品进出口涉及质量体系、生物安全体系和产品追溯体系等不同要求。对国内的研发和生产企业而言，还没有一个可以参考的规范，在进行海关等监管部门申报和进出口实际操作中也没有可供参照的指南。因此，市生药中心应广大企业需求，并结合上海大力发展生物医药的产业政策，组织上海医药行业协会、监管机构、CAR-T细胞治疗产品研发和生产企业，进行多方深入探讨，共同起草了本指南。”李积宗主任如是说。

此前，《国务院关于印发深化标准化工作改革方案的通知》就曾明确提出“培育发展团体标准”的要求。团体标准来自于市场需求，具有天然的市场属性和自下而上的特性，且制定周期短，能及时响应像CAR-T产品这样的新技术新产品的需求。李积宗主任认为：“我们制定这个团体标准是一个循序渐进的过程，在大家讨论和研究中，对于尚未透彻的问题，我们就先放一放，把一些比较有共识的先整理出来，后续再来不断完善。我相信大家比较认可的团体标准对于其他企业而言，也有较重要的参考价值。”

构筑三大体系，

应对特殊挑战和风险

在采访中，李积宗主任多次强调了CAR-T产品及其物料属于高风险特殊物品。其实，无论是从CAR-T产品的本质还是当前所发布的政策法规来看，都意味着不能以传统药品的标准来衡量这一产品。其在境内的监管尚存在需要不断完善的地方，而当涉及CAR-T产品及其物料出入境管理时，更是存在特殊挑战和风险。

李积宗主任表示：“CAR-T产品及其物料出入境存在的特殊挑战和风险可以主要分为4点。首先，CAR-T产品作为一种‘活的’药物，其制备过程复杂，涉及到的多种物料均属于海关监管的高风险特殊物品，如供者材料、血清、病毒载体等，这些都需要单独进行进出口申报和审批；其次针对目前自体CAR-T产品，一个患者一个批次，其进出口也必须每批单独进行，具有量少频率高、要求严的特点。

再者，CAR-T一般是作为末线治疗，接受治疗的多为癌症晚期患者，其供者材料和产品对运输方式、运输温度控制、运输时限等方面要求极为严格，这一方面需要企业与监管部门通力合作，以加快进出口的通关效率。此外，CAR-T产品进出口业务还涉及人类遗传资源管控的问题，因此在同时生产国内和国外CAR-T产品的情况下，如何严格遵守中国人民遗传资源条例的法规约束，更好地防止中国人类遗传资源流失海外，也是指南制定过程需要重点考虑的问题。”

针对这些问题，指南里通过构筑三个体系来控制应对挑战、防范风险。其中，生物安全体系主要针对特殊物品监管要求，涵盖了生物安全管理、风险管理、危险废物管理、应急处置管理四大方面，旨体系性地评估和控制生物安全风险，并根据评估结果制定和落实风险控制措施。质量管理体系则主要针对企业内部控制，落实风险管控措施的执行和记录。追溯管理体系包括追溯系统和监控系统，用于CAR-T产品生产和境内外全流程的追溯，既满足了涵盖自体和通用型CAR-T产品自身特性的要求，也能有效管理人类遗传资源。

在现有框架内铺垫

“中国生产、服务世界”

“致广大而尽精微”，这份指南不仅从大的体系方面为行业提供参考，还在细节处体现了长远的考量。这份指南对CAR-T细胞治疗产品在原料采集、采购、运输、接收，以及生产、检验和使用过程中都提出了相关要求，其中提到“供境外使用的CAR-T细胞治疗产品及其制备用进口特殊物料，宜与供境内生产用的产品和特殊物料分开储存”。这不仅让人疑惑境内生产境外使用的方式是否会比在境外建设制备工厂的成本高呢？而这条规定又是出于哪些考量呢？

对此，李积宗主任进行了解惑：“‘供境外使用的CAR-T细胞治疗产品及其制备用进口特殊物料’确实是为了针对国外采集供体材料，运回国内生产成CAR-T产品再出口到国外的情况。粗看起来，似乎是增加了成本，但仔细考虑其实是节约成本的方法。”

李积宗主任提到，CAR-T产品制备的设施设备、质量体系、人员培养都需要极高的成本，在全世界建设工厂会极大增加硬件投资和管理成本。而利用国内已建立的设施开拓海外市场则是一个很好的分摊成本的方法。尤其是在目前美国CAR-T产品生产产能不足和韩国、东南亚等国家上市CAR-T产品空白的情况下，更具有现实意义。

其次，尽管CAR-T产品的生产工艺在飞速发展，但当下在生产和检验过程中，仍存在大量手工操作，需要众多接受过良好培训的高技术人才。上海高校众多、医药产业发展良好，在这方面正好具有较好的优势，一定程度上能够有效控制CAR-T产品的生产成本。因此，国内制备CAR-T细胞治疗产品出口看似增加了运输成本，但相比起国内生产和检验效率的提高以及国内人力成本的控制，总体评估下来较海外建厂更具优势。

此外，针对上述规定中的“分开储存”和“不得将国内采集的供体材料生产的CAR-T细胞治疗产品发运到国外”这两点，李积宗主任表示均是出于质量体系要求和中国人类遗传资源控制的要求，从前者来看，由于各国药品申报政策不同，不同国家申报的药品通常按照不同产品来对待，分区生产和储存可以降低交叉污染的风险。从后者角度而言，分区生产和发货前的复核，能够有效防止同期生产的中国供者材料或CAR-T产品流失海外。

塑造“标尺”，

具体化评估助力企业通关

在这份指南中，包含了CAR-T细胞治疗产品研发和临床样品生产企业评估表和CAR-T细胞治疗产品及其物料出入境风险评估表，且所占比重较大。李积宗主任表示：“指南中的评估表主要用于企业对质量管理体系、生物安全管理体系和产品追溯体系的评估。对于企业而言需要先有一个体系，如果企业连相关的体系都没有建立，那就无法标准化，也没有能力组织和完成评估。这意味着进行相关的进出口就是存在风险的，不适合进行相关的研究和进出口。”

同时，他建议企业聘请相关行业专家参与评估，以便获得更准确的结论，或者通过有资质的第三方评估机构组织进行评估，以便消除企业自评存在的主观差异，更好地发现问题，并加以改进与完善。

针对评估表中的每一项适用条件，李积宗主任也耐心地给出了具体的适用场景举例。例如表A3要求“企业需建立生物安全管理体系”但企业没有建立，就是“缺项”；同样的表A3要求“检查病原微生物实验室资质”，但企业目前不涉及病原微生物相关的活动，就是“不适用”，每个评估判断都有严格的定义。李积宗主任讲到：“最终的结果除了‘不适用’的点，每一条都应当是‘通过’,如果出现‘不符合’和‘缺项’，均需要制定相应的整改措施，直至再次评估每一点为‘通过’。”

格局大开，打通CAR-T产品

进出口通路惠及多方

在详细地分析指南后，李积宗主任从不同角度阐述了这份指南发布的意义并进行了展望。鉴于这份指南本身是由企业、监管部门、上海医药行业协会深入研究探讨后制定的，其生效势必对多方带来良好的影响，有望打通CAR-T产品进出口的通路，助推上海候选CAR-T产品的研发和生产企业的高速发展。

“对早期企业而言，可参照指南建立药品研发质量体系和生物安全体系，以满足研发阶段的进出口需求，加速了药品研发速度；对已经进入临床阶段和已有CAR-T细胞产品上市销售的药企而言，本指南提供了实际操作的流程指引，加快了进出口操作的便利性，有望实现CAR-T产品出口的目标；且由于企业按照指南已完成了评估和申报，能够提高CAR-T产品出口的效率；同时上海医药行业协会可以组织专家依据指南进行评估，帮扶企业解决问题，更好地促进行业发展。”这份指南同时满足了多方需求，也是多方达成共识的结晶，有助于推动科技更好地服务临床，促进细胞治疗行业高效合规发展，更好地“引进来”和“走出去”。

此外，李积宗主任表示：“指南发布后，我们期待能打通CAR-T产品治疗的堵点，打通海外供者材料进口--国内生产制备--再出口海外的通路，真正实现张江研发、上海制造、服务全球的目的。”

同时，他呼吁希望有志于将研发的CAR-T产品推广到全世界的上海研发企业能够参照本指南建立体系，充分评估本企业的需求和能力，合法依规进行相关进出口操作，推动产品在海外的临床研究和药品上市，造福全世界的癌症患者，更好地在人类命运共同体的构建过程中发挥中国力量。而指南也将会随着技术的发展和监管政策的更新而更新，与时俱进，更好地服务于行业发展。

管放得当，走向更大的创新天地

管得住才能放得开，这一指南是国内首个CAR-T细胞治疗产品出入境指南，填补了国内空白。未来，相信有指南作为参照，能够助力实现“CAR-T产品中国智造”的宏伟目标。