9月12日，Exelixis宣布与英矽智能（Insilico Medicine）达成独家授权协议，英矽智能授予Exelixis公司开发和商业化ISM3091的全球权利。

根据协议条款，Insilico 授予 Exelixis 开发和商业化 ISM3091 及其他 USP1 靶向化合物的全球独家许可。Insilico将在 2023 年第三季度获得 8000 万美元的预付款。Insilico还有资格获得未来基于开发、商业和销售的里程碑付款，以及净销售额的分级版税。

ISM3091是一种潜在最佳USP1抑制剂，是Insilico用于小分子药物发现的人工智能生成平台Chemistry42促成的第三个临床阶段项目，治疗实体瘤的IND于今年4月获FDA批准。

USP1在DNA损伤应答通路中发挥着重要作用，它通过使特定蛋白去泛素化，调控DNA损伤修复。

Source: Modified from Iraia Garcia-Santisteban et al., 2013, Molecular Cancer 12, 91

今年AACR公布的临床前结果显示：

在 BRCA1m 三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系中，ISM3091 表现出了强大抗增殖活性（IC50，20nM），对 BRCAm 和 BRCA WT 的选择性高达约 1500 倍。USP1 和 HRD 之间的合成致死性是由于持续的单泛素 PCNA 造成的。

体外数据显示，ISM3091与PARPi（olaparib）的组合在HRD细胞系中具有协同活性。多个体内 CDX 和 PDX 模型证实了 ISM3091 的剂量依赖性单药抑制活性，30 mg/kg BID（TNBC）和 50 mg/kg BID（卵巢癌）的TGI分别为 66% 和 60%。

ISM3091和olaparib的组合产生了更强大、更持久的抗肿瘤反应，即使是低剂量的ISM3091，TGI也达到了91%（TNBC；ISM3091，3 mg/kg BID + olaparib，50 mg/kg QD）和110%（卵巢；ISM3091，50 mg/kg BID + olaparib，50 mg/kg QD）。

值得注意的是，ISM3091在对olaparib（BRCA WT）获得性耐药的卵巢PDX模型中显示出很强的单药活性（50 mg/kg BID时TGI为72%），这表明它有潜力治疗BRCAm以外的HRD肿瘤，也有潜力克服PARPi耐药。

针对HR缺陷肺腺癌细胞株NCIH1792的体内评估显示，ISM3091具有很强的疗效（30 mg/kg BID时TGI为86%），这表明ISM3091具有更广泛的潜力。

ISM3091还显示出非常良好的ADME特性和PK谱，GLP毒理学研究表明其耐受性良好，没有明显的胃肠道毒性或血液学毒性。

原文链接：https://ir.exelixis.com/news-releases/news-release-details/exelixis-and-insilico-medicine-enter-exclusive-global-license