上周，摩根大通更新了对GLP-1受体激动剂类产品的市场预测：到了2032年市场将达到710亿美元，其中，诺和诺德和礼来两家独大，预计几乎能够瓜分掉90%的市场份额。

值得注意的是，这比摩根大通上次的预测340亿美元翻了一倍多，原因是上个月诺和诺德发布了司美格鲁肽的新临床数据，能够显著降低超重或肥胖人群的心血管不良事件风险。此外，根据诺和诺德最新披露的信息，GLP-1还在NASH、AD、肾病等多个领域存在潜力，司美格鲁肽还是如今非酒精性脂肪性肝病领域进展最快的GLP-1产品。

GLP-1“掘金”NASH治疗

公开信息显示，NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重类型，被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴有或者不伴有纤维化。由于NASH阶段慢性炎症和肝纤维化将造成患者肝脏不可逆受损，被认为是进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。

而GLP-1作为近年来在代谢性疾病领域的明星靶点，也在NASH领域具有极高的前景。简单来讲，NASH是由于肝脏中存在大量脂肪，同时伴随着肝脏炎症和细胞损伤，可能导致肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌等严重并发症。而NASH的成因主要与代谢综合征、肥胖、高血压、高血脂、糖尿病等因素有关，同时还与遗传和环境因素有关。

GLP-1的作用是与肝脏细胞的受体结合以后，能够降低肝脏细胞脂肪变性，减少肝脏细胞损伤，也能减少肝脏细胞葡萄糖的输出，还能减低肝细胞炎性反应和纤维化。

在诺和诺德此前发表的司美格鲁肽治疗NASH的II期临床试验数据显示，每周注射一次2.4mg的司美格鲁肽并不能改善纤维化或使NASH消退，但可以改善心脏代谢参数（体重减轻、血脂异常和血糖控制）。

此外，默沙东也在今年的欧洲肝脏研究协会(EASL)年会上公布了双靶点GLP-1/GCGR药物Efinopegdutide(MK-6024) 用于NAFLD患者的临床研究结果。有意思的是，这项临床研究是Efinopegdutide头对头司美格鲁肽治疗NAFLD的IIa期临床试验，数据显示，相比每周1mg司美格鲁肽，每周10mg Efinopegdutide治疗后患者有更显著的LFC降低，有望为NASH患者提供有效的治疗选择。

另一家GLP-1的明星公司礼来也在今年的美国糖尿病学会（ADA）上公布了GLP-1类产品GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide在NAFLD的II期临床研究数据，与安慰剂相比，所有剂量（1mg、4mg、8mg、12mg）的Retatrutide治疗均显示出具有临床意义的体重减轻，且对女性的减重效果更佳。每周注射12 mg 的Retatrutide，48周后受试者平均体重减轻24.2%，这可能是迄今为止药物减肥能达到的最好效果。

不过，有分析师预测，最先在NASH领域撞线的GLP-1类产品仍然可能是司美格鲁肽。

一招鲜，吃遍天

作为2型糖尿病（T2D）患者中最常伴随的心血管（CV）疾病和慢性肾脏病（CKD），自然也成为GLP-1“捎带手”解决的重点领域。

国内外的研究均显示，GLP-1激动剂对于心血管领域疾病也存在获益可能。一项随机双盲SELECT研究结果显示，与安慰剂相比，皮下注射2.4ml的索马鲁肽可以显著降低主要不良心血管事件风险，达到20%。根据国家心血管病中心发布的《中国心血管健康与疾病报告2020》显示，吸烟和二手烟吸入、不健康饮食、日常运动不足、超重或肥胖以及心理健康问题是五类心血管的诱因。GLP-1通过抑制食欲，进而达到减重的目的，同时可以在心血管病前端进行控制。

GLP-1作为经典的降糖和减重靶点，在新适应症拓展上潜力显现。除了与糖尿病、肥胖相关的心血管疾病、肾病、睡眠呼吸暂停并发性疾病，目前，GLP-1类药物还在向多项适应症进行扩充，包括前文提到的非酒精性脂肪肝，还有数年来的研发“黑洞”——阿尔兹海默病等适应症。

根据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）发布的报告显示，在1998-2017年期间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，仅有4款药物成功上市，失败率高达97%。而在过去的20多年里，拜耳、GSK、辉瑞等全球MNC巨头在AD领域投入超过6000亿美元研发资金，至今仍收效甚微。

目前阿尔兹海默病的治疗药物有限，新获批的Aβ类抗体药物虽可减缓患者认知下降，但存在ARIA类副作用。GLP-1类药物在早期动物实验中已展现出增强神经元活性以及改善鼠认知的能力，且安全性良好。

根据不完全统计，目前已经超过10家企业在GLP-1治疗阿尔兹海默症上有布局，其中既有“老面孔”司美格鲁肽，也有曾经痛失降糖市场的华领医药试图推出多格列艾汀+GLP-1的“组合拳”。

自1983年被发现至今，GLP-1已经进入“不惑之年”，虽然已经不再是新靶点，但正如一本可以传世的“绝学”，GLP-1的应用远远不止于减重、降糖和非酒精性脂肪肝。其在降糖和减重方面的成功已经被临床和市场证明，同时在心血管风险控制效、肾病、阿尔默兹海默、外周动脉疾病等多个领域被初步验证，空间巨大。

参考资料：

https://www.fiercepharma.com/pharma/after-promising-heart-data-novo-nordisks-wegovy-jp-morgan-doubles-2032-market-projection-71b

https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(23)00109-7/fulltext

德邦证券《GLP-1系列专题(二): 千亿美金市场风起云涌，全球药企抢滩布局》