近日，清华大学药学院杨悦课题组在柳叶刀子刊《eClinicalMedicine》发表文章，题为《评估2015-2022年中国附条件批准抗肿瘤创新药上市前临床试验证据》（Evidence of pre-approval clinical trial supporting the granted conditional approval for novel cancer drugs in China between 2015 and 2022）。本研究以国际视角评估我国附条件批准抗肿瘤创新药的有效性、安全性以及替代终点和总生存期的相关性。

附条件批准机制简介

总生存期（overall survival, OS）是全球公认支持抗肿瘤新药获批的关键性证据，临床试验的黄金标准。但采用总生存期作为临床试验终点也存在一些挑战,比如研究周期长、后续交叉治疗的影响以及难以招募足够病例数等。所以全球各地药品监管机构允许使用能够合理预测临床获益的替代终点来代替OS，以加快应对严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物审批。

这一做法最早出现在美国。1992年，FDA为应对HIV/AIDS首次创建加速批准（Accelerated approval，AA）机制。而今天，该机制主要用于抗肿瘤药的审批。2006年，欧盟建立了类似程序——有条件上市许可（Conditional marketing authorization, CMA）。2018年FDA的一项研究显示，从1992年以来，已有64种抗肿瘤药通过加速批准上市，涉及93种适应症；仅小部分药物的验证性试验未能达到预期疗效。总之，加速批准为处于严重危及生命疾病的患者带来了新希望。

在2015年我国药品监管体系改革大背景下，启动了附条件批准试点工作，类似FDA的加速批准和EMA的有条件上市许可。2019年，附条件批准正式纳入药品管理法和疫苗管理法。该程序加快了抗肿瘤药的上市进程。

最近，FDA加速批准中使用的替代终点存在不确定性，单臂试验设计的增加也令人担忧。另外，大量获得加速审批的药物未能按要求完成后续验证性临床研究被撤回，这引发了人们对FDA加速批准的质疑。因此，建立获得附条件批准的关键临床试验数据中的替代终点和总生存期的相关性至关重要。

我国抗肿瘤药物附条件批准现状，与美欧的对比

研究者通过检索2015年到2022年间NMPA附条件批准的药物，并对这些药物在美国和欧盟的上市情况进一步检索。通过已发表的系统评价和荟萃分析，获得替代终点和OS的相关性证据。

分析结果显示，2015年至2022年间，56个抗肿瘤新药通过NMPA附条件批准，涉及72个适应症。这些适应症主要针对首次新药申请，NDA（51%）或BLA（26%），获批的主要药物类型是小分子靶向药（58%）和免疫治疗（36%），大多数附条件批准的抗肿瘤药（79%）用于晚期治疗。

在获得NMPA附条件批准的72项适应症中：

国产药物占41例适应症，进口药物（从国外引进的抗肿瘤药）有31例适应症。大多数国产抗肿瘤药仅在我国上市（除泽布替尼外）。

在治疗方案上，一线治疗使用进口药物高于国产抗肿瘤药（77%比23%）。

此外，38个（53%）抗肿瘤新药适应症只获得我国的附条件批准，而这些新药都是国内药企自主研发。

FDA批准了32项（44%）抗肿瘤新药适应症，其中加速批准59%(19/32)，常规批准41%(13/32)。

EMA批准了30项（42%) 抗肿瘤新药适应症，其中有条件上市许可40%(12/30)，常规批准60%(18/30)。

比较中、美、欧的批准现状可见，获得EMA批准的药物比例低于FDA，可能是因为EMA的有条件上市许可仅授予初始适应症，而NMPA和FDA允许附条件批准/加速批准补充适应症。通过FDA和EMA获批的适应症数量相差不多（32 vs 30），也说明了FDA和EMA在大多数抗肿瘤药的获益风险评估中的一致性。此外，国产抗肿瘤新药的关键临床试验全部纳入中国大陆人群，而进口抗肿瘤药的关键临床试验只有6项纳入中国大陆人群，这或许是某些适应症在FDA和EMA获得常规批准，而在我国获得附条件批准的原因。

附条件批准抗肿瘤药物的临床获益分析

在这些附条件批准的新药关键性临床试验中，79%的新药用于晚期治疗，65%纳入中国大陆人群。主要为单臂试验设计（72%），RR是主要终点(75%)，而 OS只占6%。国产抗肿瘤新药单臂试验设计比例显著高于进口抗肿瘤药 (68% vs. 32%，P=0.0026)，而在肿瘤类型、药物作用机制和药物类型上无显著差异。

支持抗肿瘤药附条件批准的单臂临床试验中，中位RR为55%(IQR：30%，75%)。在所有因为缓解率（RR）附条件批准的随机对照临床试验中，6%(3/52)的RR<20%，25%(13/52)的RR<30%，46%(28/52)的RR<60%。合并Meta分析的RR为50%(95%CI：0.45，0.55；I2=96%)。

该研究深入分析了各项临床试验中药物来源、中国大陆人群（是否纳入）、药物类别、癌症部位、药物类型和癌症类型下RR的大小。分析结果显示，血液系统肿瘤的合并RR显著高于实体瘤(62% vs. 43%；P<0.0001)。同样，血液系统肿瘤的中位RR显著高于实体肿瘤(77% vs. 48%；P=0.0047)。小分子新药的合并RR显著高于生物制品(60% vs. 39%；P=0.0003)。这可能表明不同癌症类型的RR存在一些差异。

此外，该研究还显示不同类别的药物在不同的癌症中RR值也存在差异。在实体瘤中，BTK 抑制剂的 RR 为 85%，而 HER2 抑制剂的 RR 仅为 36%。然而，认为较高的 RR 值与较长的 OS 或更好的生活质量相关可能也不合理。如抗PD-1抗体对 RR 没有很大影响，但观察到总体存活率有很大提高。因此，对申请附条件批准的抗肿瘤药临床试验，有必要评估不同药物类别的替代终点与特定癌症类型的OS的相关性对治疗的影响。

在这些临床试验中，PFS的合并HR为0.39(95%CI：0.28，0.53；I2=89%)，而OS的HR为0.67(95%CI：0.61，0.73；I2=0%)。附条件批准的药物中位PFS为7.6个月，中位OS为14.8个月。小分子药物PFS的合并HR比生物制品低得多(0.28 vs. 0.60，P=0.0049)，而实体瘤和血液病之间没有显著差异(0.37 vs. 0.53，P=0.123)。与对照组相比，中位PFS和中位OS分别提高了4.6个月和4.1个月。

附条件批准抗肿瘤药物的安全性评价

抗肿瘤药的安全性是附条件批准中另一个重要关注点。在单臂试验中，汇总治疗相关的SAE和≥3级不良反应分别为15%(95%CI：0.11~0.19；I2=87%)和25%(95%CI：0.20~0.31；I2=94%)。在随机对照试验中，与治疗相关的SAE(RR=1.65，95%CI：0.97~2.81，P=0.065)和≥3级不良反应(RR=1.11，95%CI：0.52~2.34，P=0.793)的汇总分析显示，附条件批准抗肿瘤药与其各自的对照药物之间无显著差异。

敏感性分析显示，在分别排除各个研究后，3级及以上AE的汇总结果是稳定的。然而，在结直肠癌的治疗中，排除帕博利珠单抗，汇总结果出现显著变化（RR = 2.00，95% CI：1.31-3.03，P = 0.0012），表明帕博利珠单抗在结直肠癌的治疗中可能具有减少SAE发生风险的优势。随机对照试验中不存在发表偏倚，单臂临床试验存在发表偏倚。

替代终点与OS的相关性，国产与进口存差异

对文献报告为1级证据的临床试验，评估了附条件批准的63项适应症中替代终点与OS的相关性。73% (46/63)的适应症没有报告替代终点和 OS 之间的相关性证据；3个适应症报告了与 OS 高度相关的替代终点 (r ≥ 0.85)；2 个中度相关的适应症 (0.70 < r < 0.85) ；12 个低度相关的适应症 (r ≤ 0.70)。可见，附条件批准的国产药物和进口药物之间观察到替代终点与OS的相关强度存在显著差异（表1）。亚组分析显示，单臂试验设计和RCT试验设计中进口与国产CA药物的相关性强度相当。

表1：国产和进口药物的替代终点与总生存期之间的相关性

*由于缺乏指定的主要疗效终点，一项研究者发起的研究（dinutuximab beta）未进行评估。

指南在前，验证在后，附条件批准需严格监管

2023年3月NMPA在最新发布的指导原则《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则（征求意见稿）》，强调抗肿瘤药应在获得附条件批准之前启动验证性临床试验。此外，我国对附条件批准的抗肿瘤药完成确证性临床试验规定了严格的时限。

研究者建议，随着越来越多的附条件批准的抗肿瘤药获批上市，我国应进一步明确对确证性临床试验证据的要求，包括在可行的情况下尽量使用临床终点和随机对照试验设计。此外，建议我国制定具体的程序，以确保这些抗肿瘤药在无临床获益的情况下可以在第一时间撤回或撤销上市。

2023年8月24日，为进一步完善药品附条件批准上市申请审评制度，国家药监局综合司公开征求《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》意见。这是对附条件批准上市申请审评制度的进一步修改，也意味着NMPA监管力度的加强。