Bcl-2靶点发现至今已有30余年，针对此靶点的研究亦不在少数，但直至2016年4月，维奈克拉（Venetoclax）才在美国上市，且迄今为止，全球范围内尚无第二款Bcl-2抑制剂获批上市。从中不难窥见Bcl-2靶点的成药难度之高。

如今， Bcl-2已成为细胞凋亡领域最受新药开发者关注的靶点之一。维奈克拉验证了此靶点的成药性，联合用药（与CD20 单抗、BTK 抑制剂）拓宽了Bcl-2抑制剂的使用场景，未来Bcl-2抑制剂的市场空间有望逐步打开。根据弗若斯特沙利文分析，全球靶向细胞凋亡治疗市场未来前景广阔，预计2023 年-2030 年年复合增长率达24%，2030 年全球市场规模将达到220 亿美金。

百亿美元市场，谁能占鳌头？

上周，亚盛医药重点品种Bcl-2选择性抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）获国家药品监督管理局（NMPA）药物审评中心（CDE）临床试验许可，将开展其联合阿斯利康的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂康可期（通用名：阿可替尼）对比免疫化疗治疗的全球关键注册性III期临床研究, 用于初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者一线治疗。

10月16日上午，亚盛医药宣布与阿斯利康投资中国有限公司（以下简称阿斯利康）达成临床合作协议。双方将共同开展此项注册III期临床研究。

该研究是一项全球多中心、随机对照、开放性的关键确证性III期临床研究，旨在评估APG-2575联合阿可替尼对比免疫化疗治疗初治CLL/SLL患者的有效性及安全性。

这项临床试验的获批是继APG-2575于2023年8月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准开展用于治疗经治CLL/SLL患者的全球注册III期临床研究后的又一重大里程碑。

而此次亚盛医药与阿斯利康的合作也是两家公司就APG-2575和阿可替尼的联合用药达成的进一步临床合作。

2020年6月，亚盛医药就在全球层面和阿斯利康血液研发卓越中心Acerta制药达成临床研究合作伙伴关系，就亚盛医药在研Bcl-2选择性抑制剂APG-2575与Acerta制药的BTK抑制剂阿可替尼的联合治疗展开一项全球II期临床研究，评估其在CLL/SLL患者中的安全性、耐受性，以及有效性。

该临床研究展现出APG-2575联合阿可替尼强大的联合治疗潜力。数据表明，该联合疗法在复发/难治（R/R）CLL/SLL患者中的客观反应率（ORR）达98%、在初治CLL/SLL患者中的ORR达100%，且仍然保持了与单药治疗相当的良好安全性。值得一提的是，APG-2575采用每日梯度剂量递增给药的方式，给药方案简洁便利，且使受试者更早地接受治疗剂量；同时，改进了现有的Bcl-2抑制剂联合BTK抑制剂的用药方案，取消了BTK抑制剂的单药导入期，更快更早进入两药联合治疗阶段。该研究结果已在2022年美国血液学会（ASH）年会上以口头报告的形式发表。

CLL/SLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，多发于老年患者，是成人白血病最常见的类型之一，占西方国家白血病病例的四分之一，全球每年新增病例超过10万例。在中国，CLL/SLL的发病率呈明显上升趋势，且具有发病年龄低，侵袭度高等特点，严重威胁国人的生命健康。随着基础研究以及靶向治疗的不断突破，CLL/SLL患者的生存期有所延长，但这一领域治疗仍存在诸多挑战，亟需疗效与安全性俱佳的新疗法问世。

APG-2575是亚盛医药自主研发的新型口服Bcl-2选择性抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白，恢复癌细胞的正常凋亡过程，从而达到治疗肿瘤的目的。APG-2575在全球层面具Best-in-class潜力，是全球第二个、中国首个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂。

目前，APG-2575正在全球范围内开展多项临床研究，超过300名CLL/SLL患者接受了APG-2575的治疗。研究表明，APG-2575在CLL/SLL患者中具有强劲的单药和联合治疗潜力，是一种更安全、有效，且便捷的治疗选择。值得一提的是，2023年8月，APG-2575获美国食品药品监督管理局（FDA）批准开展一项全球注册III期临床研究，旨在评估APG-2575联合BTK抑制剂用于治疗既往接受治疗的CLL/SLL患者中的疗效和安全性。

阿可替尼是新一代高选择性BTK抑制剂，能够抑制BTK通路且选择性高，已在全球范围内成为CLL患者的标准治疗。阿可替尼于2017年获美国FDA加速批准，用于二线治疗套细胞淋巴瘤（MCL），又于2019年拓展适应症，用于治疗CLL/ SLL成人患者。截至目前，阿可替尼已在欧盟、日本等约50多个国家/地区获批上市。在中国，阿可替尼今年已有两项适应症相继获批，分别用于治疗既往至少接受过一种治疗的MCL患者，以及治疗既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL患者。

亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示：“在前期研究中，APG-2575和阿可替尼的联合疗法已展现出令人振奋的有效性和安全性，证明其是一种极富前景的、真正以患者为中心的治疗策略。此次在中国获批开展APG-2575联合阿可替尼作为一线治疗初治CLL/SLL患者的全球注册性III期临床研究，让我们深受鼓舞。我们在Bcl-2的梯度剂量递增、以及BTK抑制剂单药导入等方面，进行了给药方案的创新和优化，较现有其他研究的给药方案更便捷、更快起效。我们将秉承‘解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求'这一使命，与阿斯利康共同积极推进相关临床试验的开展，尽快将APG-2575推向上市，早日惠及患者。”

阿斯利康中国副总裁、医学事务部负责人杨海英表示：“ASCEND、ELEVATE-TN和ELEVATE-RR三项重磅III期研究数据的公布标志着阿斯利康正式迈入血液肿瘤领域，以阿可替尼为基础的联合疗法也已经成为目前的标准疗法之一。BTK抑制剂的发展使得淋巴瘤患者的生存期有所延长，但这一领域治疗仍存在诸多挑战，亟需疗效与安全性俱佳的新疗法尤其是限时治疗的问世，相信阿可替尼联合治疗的开发将为更多中国血液肿瘤患者带来更为精准有效的治疗方案，朝着使血液肿瘤成为慢性可控疾病的目标继续前进。我们也期待阿斯利康与本土药企的创新合作进军更多领域，为更多中国肿瘤患者带来获益。”