日前，致力于通过一次性基因编辑疗法，永久降低患者心血管疾病风险的新锐公司Verve Therapeutics宣布，美国FDA通过其基因编辑疗法VERVE-101用于降低杂合体家族性高胆固醇血症（HeFH）患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的IND申请。根据新闻稿，这是在患者体内进行单碱基编辑的疗法首次在美国获批进行临床试验。

HeFH在全球范围内大约每200至500人中就有1人受累。患者通常携带LDL受体（LDLR）基因突变，导致LDLR表达下降，引起血液中LDL-C水平升高。随着时间的推移，高LDL-C在心脏动脉中蓄积，导致血流减少或阻塞，最终导致心脏病发作或卒中。此前研究已证明PCSK9基因失活可上调LDL受体表达，从而导致LDL-C水平降低，降低冠心病风险。

图片来源：Verve公司官网

VERVE-101是一款利用基于CRISPR系统改造的单碱基编辑器。单碱基编辑疗法与CRISPR基因编辑不同之处在于不会切断DNA双链，因此可能降低引入潜在突变的风险。VERVE-101通过使编码PCSK9的DNA遗传序列发生单一的A到G的改变，达到让PCSK9失活的效果。PCSK9是降低LDL-C的热门靶点，抑制它活性的功效已经得到了多款FDA批准疗法的验证。VERVE-101的一个重要特征是使用脂质纳米颗粒（LNP）作为递送单碱基编辑疗法的载体。与基因疗法中常用的病毒载体不同，LNP递送的单碱基编辑疗法只在人体中短暂存在，进一步降低了单碱基编辑的脱靶风险。在非人灵长类动物实验中，Verve公司的单碱基编辑疗法能够通过一次治疗，将LDL-C水平降低61%，并且可以维持LDL-C水平降低超过1年的时间。

▲Sekar Kathiresan博士
这次FDA通过VERVE-101的IND申请主要是基于Verve所递交的heart-1临床试验剂量递增部分的中期临床数据，以及针对FDA关于临床前疑问的回应。heart-1是一项在已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的HeFH患者中开展的开放标签1b期临床试验，旨在评估VERVE-101给药的安全性和耐受性，并对血液PCSK9蛋白和LDL-C的降低进行药代动力学和药效学分析，该试验目前正在英国和新西兰的研究中心进行。Verve计划在2023年美国心脏协会（AHA）大会中报告heart-1试验的中期临床数据。
Verve首席执行官Sekar Kathiresan博士在2021药明康德全球论坛中曾表示，在过去的20年里，我们一直专注于研究和解读风险相关的基因组，未来20年人类将会为了健康而改写基因组。