肺癌治疗在靶向药和免疫检查点抑制剂之外，不断涌现出新的研发热点：PD-1/L1抗体抢着和ADC开发联合用药，EGFR/c-MET双抗有望挑战奥希替尼的一线EGFR突变治疗地位，药企不愿放过从早期术前到术后的任何机会。

这些热点在刚刚落幕的2023 ESMO上也备受关注，会上公布了不少研发最新进展。其中，在ADC+IO联合用药方面，我们看到了第一三共、默沙东、科伦博泰等公司在寻求自家产品更大生存空间所做出的尝试，肺癌治疗前景值得期待。

中国肺癌靶向治疗领军人物吴一龙教授在其ESMO随笔中称，2023 ESMO是名副其实的“肺癌年”。（图片来源|FirstWorld PHARMA）

ADC：单药还是联合IO？

越来越多ADC药物，将肺癌作为产品研发适应症，也有不少PD-1/L1抗体研发公司争先下场，启动ADC+PD-1/L1联合用药研究。但目前ADC在肺癌领域披露的大型研究数据数量较少，究竟其单药使用还是与IO联合疗效更佳，还未有定论。在这方面，第一三共和默沙东开展的多项研究值得关注。

首先是TROP-2 ADC Dato-DXd。2023 ESMO上公布了外界较为关注的TROPION-Lung01研究的更多数据，结果确实不尽如人意。在这项单药二线治疗NSCLC（非小细胞肺癌）的3期临床研究中，使用Dato-DXd的总试验人群，对比化疗组中位PFS延长不到1个月。研究中还出现了7例药物相关间质性肺疾病（ILD）死亡病例，其中4例归因于药物相关。

细分来看，TROPION-Lung01不同亚组的获益情况并不一致。在非鳞状NSCLC中研究观察到的数据稍好，试验组中位PFS为5.6个月，化疗组中位PFS为3.7个月。但在鳞状NSCLC中，Dato-DXd不仅未显示出PFS获益，且结果比化疗组更差：其与化疗组对比，中位PFS分别为2.8个月和3.9个月，ORR分别为9.2%和12.7%。

研发客文章（见 Trop-2 ADC在NSCLC还有没有希望？）曾分析，TROPION-Lung01的失利在于试验人群选择比较宽泛，使得研究结果可能会被部分对治疗反应较差的人群“拖后腿”。对此，今年ESMO第一三共的另一项研究TROPION-Lung05或能揭示初步的答案。

TROPION-Lung05是一项专门针对基因突变NSCLC后线治疗的2期研究。其结果显示，不同亚组中，EGFR突变患者ORR达43.6%，ALK重排患者ORR为23.5%，尤其在使用奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M突变患者中ORR达49.1%。

第一三共的另外两个核心ADC产品HER3-DXd（HER3靶向）和T-DXd（HER2靶向）也在2023 ESMO公布了NSCLC治疗的积极结果。二者分别针对不同的基因突变人群，并特别提及在脑转移治疗上的优势。

HER3-DXd治疗晚期EGFR突变NSCLC的2期研究HERTHENA-Lung01，结果显示中枢神经系统（CNS）ORR为20%，未接受过脑部放疗的患者ORR更高，达到37%。T-DXd的数据来自DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究，接受5.4mg/kg T-DXd治疗的脑转移患者，确认的客观缓解率（cORR）为46.9%，颅内确认缓解率（IC-cORR）为50%。

从目前结果看，很难确定在肺癌治疗上，ADC单药是否还会出现乳腺癌治疗中的惊艳效果。不过各家已争相布局ADC+IO联合疗法，研究对象也基本和单药错开，更多地关注无基因突变及一线治疗人群，但目前这方面还没有3期数据公布。

2021年，第一三共和默沙东达成了两项3期临床研究合作，均为Dato-DXd+PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于无驱动基因突变NSCLC一线治疗。其中，TROPION-Lung07细分人群是无基因突变、PD-L1低表达（肿瘤比例评分TPS<50%）患者，TROPION-Lung08对象是PD-L1高表达（TPS≥50%）人群。

此外，第一三共还尝试Dato-DXd与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合用于NSCLC的一线治疗。该项3期研究AVANZAR正在进行中。

而默沙东的合作伙伴也不仅是第一三共，其与科伦SKB264、吉利德的戈沙妥珠单抗、赛诺菲的tusamitamab ravtansine也都有联用研究正在进行。其中，与戈沙妥珠单抗联用的2期研究EVOKE-02已获得积极结果，3期研究EVOKE-03正在进行中。

TROP-2 ADC以外，其他靶点ADC或许也会开展与IO联用的探索。默沙东近期从第一三共引进了3款ADC产品，分别靶向HER3、B7-H3和CDH6，未来各产品与PD-1抑制剂联用的可能性似乎都存在。

综上，目前ADC对肺癌的研究已覆盖从后线到一线，包含无基因突变和基因突变人群。Dato-DXd一项研究失利暂还不能说明ADC对肺癌的实际疗效，另外IO与ADC能否在肺癌擦出火花还需要更多临床数据验证。

EGFR/c-MET双抗发起挑战

除了ADC强势登场，以强生埃万妥单抗为代表的EGFR/c-MET双抗，也开始挑战第三代EGFR-TKI标杆——奥希替尼在EGFR突变肺癌一线治疗的地位。

埃万妥单抗是首个与奥希替尼“头对头”获得积极数据的产品。2023 ESMO上公布了埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI拉泽替尼治疗EGFR突变NSCLC的3期MARIPOSA研究，结果显示，相比奥希替尼，埃万妥单抗+拉泽替尼将疾病进展或死亡风险降低30%，中位PFS延长7.1个月，达到23.7个月。

不仅如此，埃万妥单抗还在EGFR外显子20插入突变（exon 20ins）NSCLC的一线治疗中获得突破。3期PAPILLON试验结果显示，埃万妥单抗联合化疗可将新诊断的exon 20ins NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低60%。

该药在EGFR exon 20ins NSCLC的二线治疗方案已在2021年5月获得FDA加速批准，其也于今年10月首次向NMPA递交上市申请。

国内也有多款EGFR/c-MET双抗在研。贝达药业从Merus引进的MCLA-129，与贝福替尼联合治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的1期临床已启动。岸迈生物和阿斯利康合作，开展EMB-01与奥希替尼开展联合用药。翰森制药从普米斯生物引进PM1080，可与自主研发的阿美替尼进行联合疗法的开发。嘉和生物还开发了一款EGFR/cMET/cMET三特异性抗体GB263T。

O药K药竞争围手术期

PD-1抑制剂在早期肺癌市场的竞争加速，其中O药和K药近期相继在NSCLC围手术期获得突破。

BMS在2023 ESMO上公布了纳武利尤单抗联合化疗用于IIA 至 IIIB 期非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期的新辅助以及序贯术后辅助治疗的结果。这项CheckMate-77T研究数据显示，主要疗效终点无事件生存期（EFS）获得改善，疾病复发、进展或死亡风险降低42%。次要疗效终点病理完全缓解（pCR）和主要病理缓解（MPR）也获得改善。另一次要终点总生存期（OS）正在评估中。

而相同的适应症，默沙东的帕博利珠单抗已抢先在10月16日获得FDA批准。帕博利珠单抗在支持上市批准的KEYNOTE-671临床研究中，取得EFS和OS双主要终点阳性结果。该结果也在2023 ESMO上公布。

具体数据显示，帕博利珠单抗联合化疗新辅助+帕博利珠单抗术后辅助治疗，显著改善可切除的II-IIIB期NSCLC患者的OS，36个月的OS率为71.3%；EFS改善方面，患者疾病复发、进展或死亡风险降低了42%。

现有数据对比来看，K药在临床进展和获批速度比O药都稍快一筹。拥有PD-1的本土企业也不甘落后，百济神州、君实生物、信达生物都在开展同适应症的3期研究。

其中，君实生物已在今年4月向NMPA递交特瑞普利单抗围手术期治疗的上市申请，支持其上市申请的Neotorch研究中期分析结果显示，围手术期使用特瑞普利单抗+化疗可显著延长患者EFS，2年EFS率达64.7%，复发、进展和死亡的风险降低60%。该结果于2023 ASCO会议中公布。

另外，百济神州在2023 ESMO上公布了替雷利珠单抗联合化疗治疗可切除NSCLC围手术期RATIONALE-315研究的最新数据，两个主要终点——显著病理学缓解（MPR）率和EFS均取得阳性结果，病理学完全缓解（pCR）率达到41%，MPR率达56%。

总结上文， ADC是单药还是联合用药对肺癌治疗更优，未能定论，但两者的患者人群并不冲突，单药可以突破基因突变人群后线治疗，与PD-1/L1的联合治疗可以挑战无基因突变的一线治疗患者。此外，国内企业也在追逐跨国公司的脚步，以期在EGFR/c-MET双抗药物研发以及PD-1围手术期治疗中获得突破。

整体来看，目前对肺癌治疗的新药研究已探索了很多新的药物靶点（TROP-2、HER3、EGFR/c-MET）、药物类型（ADC、单抗、双抗），覆盖不同病程进展（一线、后线、围手术期）。对不同患者开展针对性药物临床研究探索，或是当下肺癌新药研发的主旨和未来方向。