双特异性抗体是大分子领域的热门前沿赛道之一。根据医药魔方NextPharma数据库，双抗全球在研管线总数超出“大热”的ADC近40%（1102 vs. 797；数据截至2023-11-06）。

2022年以来，双抗药物在监管层面不断收获好消息。两年里，FDA批准了7款双抗上市，首款国产双抗（康方生物的卡度尼利单抗）也于2022年6月获NMPA批准。接二连三的监管喜讯下，双抗赛道焕发出新的光彩。

全球获批上市的代表性双特异性抗体

数据来源：医药魔方NextPharma；备注：2009年获欧盟批准上市的CD3/EpCAM双特异性抗体catumaxomab已退市。

FDA于2014年批准首款双抗上市，到2021年共批准了3款双抗药物，而过去两年，FDA连续批准了7款双抗分子，这究竟释放了怎样的信号？国内公司作为双抗研发的主力军（全球近五成双抗项目由国内公司开发），预计何时会进入“集中收获期”？市场空间如何？未来3-5年，双抗赛道的发展会有哪些新趋势？近日，针对这些热门话题，医药魔方Pro有幸采访到了维立志博创始人、总裁兼董事长康小强博士。

成立于2014年的维立志博在单抗和双抗研发方面已建立包含20多个肿瘤免疫治疗项目的丰富管线。2023年以来，维立志博在双抗开发方面取得了多项里程碑，包括GPRC5D/CD3双抗LBL-034中美获批临床、潜在first-in-class的治疗卵巢癌等恶性肿瘤的MUC16/CD3双抗LBL-033中美获批临床，且国内已完成首例受试者给药（LBL-033是国内首款获批开展临床试验的MUC16/CD3双特异性抗体）。

康小强博士表示：“监管机构的决定都是数据来说话，最近两年FDA新批的几乎都是CD3双抗，最大的感受就是CD3双抗经过多年的探索在血液瘤领域开始进入‘收获期’。当然，除了血液瘤，近几年CD3双抗在实体瘤中其实也取得了积极进展，预计未来3-5年CD3双抗在实体瘤治疗方面会有重要突破。”

康小强，维立志博创始人、总裁兼董事长。武汉大学医学院毕业，同济医科大学血液学硕士，美国北德克萨斯大学生物医学博士；美国NCI外科主任Steven Rosenberg实验室博士后肿瘤免疫治疗研究4年；美国ImClone Systems资深科学家兼资深课题组长从事抗体新药研发16年；参加Erbitux研发和上市，负责功能和机理研究。并且负责研发出一个肿瘤疫苗和多个抗癌抗体新药进入临床试验。2014年回国创办了南京维立志博生物科技有限公司。

突破瓶颈，打造CD3 Engager、4-1BB Engager双平台

医药魔方Pro：目前获批上市的11款双抗中，有7款是CD3双抗。维立志博的CD3 Engager有何差异点及优势？

康小强博士：CD3双抗开发有两大挑战需要克服，一个是细胞因子风暴副作用，另一个是过度刺激导致T细胞耗竭。针对这两大挑战，我们一方面是将CD3双抗与CD3的亲和力调节到“生理状态”，避免T细胞过度激活；另一方面，通过使用不同的双抗模板，我们的双抗与肿瘤抗原结合后，才会暴露CD3抗体激活CD3，实现了有条件激活（在缺乏肿瘤抗原时，我们的双抗与CD3的亲和力非常弱）。

医药魔方Pro：在维立志博的CD3 Engager管线中，治疗卵巢癌等恶性肿瘤的MUC16/CD3双抗LBL-033在今年先后于中美获批临床。据悉，LBL-033是国内首款获批开展临床试验的MUC16/CD3双特异性抗体，且在全球范围内处于领先位置。能否分享一下LBL-033的立项思考？

康小强博士：MUC16是一个很好的肿瘤相关抗原（TAA）,特别是在卵巢癌上高度表达，同时在子宫内膜癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和胃癌等多种恶性肿瘤中异常表达，参与免疫逃逸、肿瘤细胞增殖和转移等调控。

目前CD3双抗在血液瘤治疗方面已经取得了令人欣喜的突破，但在实体瘤方面仍待探索。卵巢癌组织相比其它实体瘤相对更加松散，是一种介于血液瘤和实体瘤之间的瘤种；此外，这类癌症的一个重要特点是肿瘤浸润T细胞相对较多。因此，我们认为卵巢癌这类特殊的“中间态”肿瘤可能是探索CD3双抗实体瘤应用的一个优先选择。

医药魔方Pro：目前全球只有维立志博、Regeneron等少数公司在开发MUC16双抗。针对这个靶点，之前有相关的小分子或者单抗研发吗？

康小强博士：针对MUC16，先前业界尝试过单抗和ADC研发。单抗方面，单独的ADCC作用可能不足；ADC方面，由于MUC16是一种高度糖基化的Ⅰ型跨膜蛋白，分子量非常大，因此不太利于内吞。

医药魔方Pro：除了CD3 Engager，维立志博还在开发4-1BB Engager。这两类双抗的作用机制有何不同？

康小强博士：T细胞的充分活化需要两种刺激信号的协同作用，包括作用于CD3/TCR复合物的第一刺激信号，以及作用于CD28或4-1BB等受体的共刺激信号。CD3双抗激活TCR，相当于T细胞的第一信号，使T细胞直接杀伤肿瘤。4-1BB双抗激活4-1BB这类第二信号，间接刺激T细胞增殖，分泌细胞因子，杀伤肿瘤。临床进展方面，CD3双抗已经有7款产品获批上市，4-1BB双抗暂无产品获批上市。从目前的临床数据来看，CD3双抗也要远远好于4-1BB双抗。从科学的角度，这两类双抗可能联合使用能起到协同增效的作用。

医药魔方Pro：相比CD3 Engager，4-1BB Engager最快的项目还处于临床II期。4-1BB Engager的开发有哪些挑战需要克服？

康小强博士：4-1BB单抗的开发已经有很多年的探索，这类免疫激动剂的一大挑战是有很强的肝脏毒性，因为肝脏髓样细胞表达4-1BB；此外，此前业界也探索了HER2/4-1BB等类型的双抗，但由于4-1BB是间接激活T细胞，因此相比CD3双抗，直接杀伤肿瘤的作用要“弱一些”。

维立志博的4-1BB双抗，一方面是实现了4-1BB在表达PD-L1的肿瘤中的条件性激活，避免了肝脏毒性，这也克服了前期PD-L1/4-1BB双抗开发剂量上不去的瓶颈；另一方面，我们选择了PD-L1作为第二靶点，所开发的PD-L1/4-1BB双抗同时具有PD-L1抗体的功能，可以使表达PD-1的T细胞功能恢复正常，发挥杀伤肿瘤的作用。LBL-024目前正在II期临床，当前的数据显示，安全性和有效性均超出预期。

医药魔方Pro：双抗开发，对于fast follow 和 first-in-class两种不同的策略，维立志博在立项时是如何把握的？

康小强博士：产品的竞争性，我们一直非常重视。具体到立项，维立志博不简单是做fast follow还是first-in-class的考虑，而是会评估我们的技术和产品是否具有科学性、能否克服当前产品的一些障碍和挑战，带来更好的治疗获益。比如我们最近在中国和美国同时获批临床的GPRC5D/CD3双抗LBL-034，尽管强生的同类双抗talquetamab已经在今年8月获FDA批准上市，但我们依然认为，基于独特的CD3平台，我们的产品具有潜在的优势；此外，正如前面所提到的，先前有很多公司做PD-L1/4-1BB双抗但是剂量上不去，我们认为自己有能力克服这一障碍，并且我们也真的做到了。

双抗开发迈向下一程，“靶点选择”是最大挑战之一

医药魔方Pro：目前FDA批准上市的10款双抗中，有7款是在最近两年内获批。您认为这释放了怎样的信号？

康小强博士：监管机构的决定都是数据来说话，最近两年FDA新批的几乎都是CD3双抗，最大的感受就是CD3双抗经过多年的探索，在血液瘤领域开始进入“收获期”。当然，除了血液瘤，近几年CD3双抗在实体瘤上其实也取得了一些积极进展，比如安进的CD3/DLL3双特异性抗体tarlatamab（处于III期临床）、再生元的CD3/MUC16双特异性抗体ubamatamab，预计未来3-5年CD3双抗在实体瘤领域会有重要突破。

医药魔方Pro：2023年以来，双抗领域有哪些令您印象深刻的进展？

康小强博士：我印象最深的进展，一个是强生用于治疗多发性骨髓瘤的CD3/GPRC5D双特异性抗体talquetamab获批。FDA是基于I/II期临床数据批准了这款first-in-class产品（ORR为73%左右）。去年8月，强生的CD3/BCMA双特异性抗体teclistamab也获FDA批准上市（同样治疗多发性骨髓瘤）。强生目前在开发talquetamab+teclistamab的联合疗法，早期数据显示ORR达到了96%，这给双抗开发指明了方向。

另一个印象深刻的双抗进展，还是来自强生。2021年5月，FDA也是基于I期临床数据加速批准了强生的EGFR/c-Met双特异性抗体amivantamab用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌患者。这是FDA首次批准一款靶向不同肿瘤抗原的双特异性抗体，也代表了双抗药物在治疗实体瘤方面取得了里程碑突破。值得一提的是，今年9月，强生宣布，amivantamab的III期试验取得成功，为这种类型双抗的开发带来了更多的信心。从这款产品，我们也能感受到，即便是相同的靶点，双抗分子的设计空间还是非常大的，强生的这款产品经过巧妙的设计（调节了分子对EGFR和c-Met的亲和力）具备了非常强大的内吞能力，同时能够产生ADCC效应。

医药魔方Pro：之前退市的双抗Removab，有人认为一个重要原因在于，最初的Removab工艺不够完善，导致双抗制药成本过高、产能过低，大规模商业化困难。当前，双抗研发的关键挑战有哪些？生产工艺/CMC是其中之一吗？

康小强博士：生产工艺/CMC已经进步很多，但还是要具体看双抗的结构，如对称，还是非对称，难度各不相同，但总体来说，工艺方面的挑战都是可以克服的。当前双抗开发最大的挑战，我认为是“靶点的选择”和“模板的选择”，前者决定了产品的科学性（背后的biology），后者一定程度上决定了产品的成药性。另外，再具体一些的挑战包括对不同靶点亲和力的摸索、分子结构的稳定性、PK性质、ADA等。

医药魔方Pro：经过过去几年的发展，双抗的靶点选择逻辑有提升吗？

康小强博士：从三个不同类别的双抗来看：首先，IO类的双抗，大家还是比较愿意选择成药性得到验证的靶点组合，比如PD-1/CTLA-4、PD-1/VEGF-A、PD-1/LAG3……；其次，针对血液瘤的CD3类双抗开发，大家其实都比较关注同靶点CAR-T细胞疗法的进展，这两类疗法从原理上其实非常接近；此外，靶向治疗类双抗（如EGFR/c-Met双抗）开发方面，一方面是选择成药性经过验证的靶点，另一方面是寻找肿瘤上“互相帮助、功能互补”的靶点对，比如一个靶点被抑制后，另一个靶点会上调。整体来看，双抗的靶点选择在过去几年是摸索出一些逻辑出来的。

3-5年后，国产双抗将进入“集中收获期”

医药魔方Pro：国内公司是双抗研发的主力军，全球有近一半的项目由国内公司开发。您预计国产双抗何时会进入大规模“收获期”？市场空间如何？

康小强博士：目前国内有多个产品处于临床开发中后期，预计再过3-5年会进入集中收获期。市场空间方面，双抗种类多样，靶点组合丰富，面向巨大的未满足临床需求，且国内布局未形成“严重内卷”，结合未来经济的发展、支付能力的提高，整体还是很乐观的。

医药魔方Pro：展望未来3-5年，双抗赛道会有哪些新趋势？

康小强博士：首先，我认为会有越来越多的CD3双抗获批上市；其次，在实体瘤治疗方面，双抗会取得更多突破；此外，未来基于双抗的联合治疗会是一种趋势，包括双抗与单抗（如PD-1单抗）、双抗与双抗（如CD3双抗联合4-1BB双抗；CD3双抗联合CD3双抗）、双抗与ADC的联合，因为很多问题无法靠一款双抗来解决。

医药魔方Pro：未来3-5年，您给维立志博制定了怎样的发展目标？

康小强博士：新药研发公司的发展通常分为3个阶段，第一个是“临床前阶段”，需要3-5年的时间；第二个是“临床阶段”，也需要3-5年；第三个是“商业化阶段”。维立志博目前处于临床开发后期与商业化早期的节点，希望3-5年后，我们已经成功跨过这个节点，真正成为一家进入商业化阶段的公司。

参考资料：

[1]https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-talvey-talquetamab-tgvs-a-first-in-class-bispecific-therapy-for-the-treatment-of-patients-with-heavily-pretreated-multiple-myeloma-301897786.html

[2]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

[3]https://www.janssen.com/phase-3-mariposa-2-study-meets-dual-primary-endpoint-resulting-statistically-significant-and