首款杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）基因疗法Elevidys的获批上市，是2023年上半年医疗行业的一个大事件。在经历了反复斟酌以及FDA咨询委员会议投票表决之后，FDA最终在2023年6月22日对Sarepta的这款基因疗法开了绿灯。但加速批准仅针对4到5岁的儿童，并要求Sarepta进行上市后研究。

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不同于先前的磨蹭态度，Sarepta很快展开了Elevidys的上市后研究，希望将使用标签扩展到更广泛的年龄阶段。Sarepta的CEO Doug Ingram在上个月底向投资人宣称，Elevidys的上市后研究已经“大获全胜（a massive win）”，有可能将其适用标签扩展到所有年龄阶段。

但情况果真像Doug Ingram宣称的那样振奋人心吗？

与Doug Ingram热情洋溢的檄文截然相反的是，医学界认为Elevidys的上市后研究在技术层面已经失败。参与Elevidys上市后研究的费城儿童医院的儿科神经学家John Brandsema称，这是一个非常令人沮丧的结果。

1 Elevidys上市后研究数据

Elevidys于今年6月获得了针对4岁和5岁儿童的加速批准。此决定是基于临床数据，以抗肌萎缩蛋白（dystrophin亦称肌营养不良蛋白、失养素）的截短模态，即微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的替代标志物数据。早期结果表明，与安慰剂相比，接受该药物的患者的肌肉功能有所改善。在是否加速批准Elevidys的过程中，正反双方展开了非常激烈的论辩，咨询委员会议最终的投票结果为8票赞成，6票反对。最终FDA参考了这些意见，拍板定夺，予以通过。

在126人的上市后研究中，Sarepta希望新研究结果能够证实Elevidys对4岁和 5岁儿童的益处，同时也为开疆拓土到其它年龄阶段提供证据。Sarepta高管们多次在公开场合宣称他们为此进行了精心的设计，以North Star Ambulatory Assessment（NSAA）为基准进行公正评判。NSAA是一种评估肌肉无力症（肌肉萎缩性疾病）患者的肌肉功能和活动能力的方法，特别是那些患有杜氏肌营养不良症等遗传性肌肉疾病的患者。NSAA评估包括一系列肌肉功能测试，患者需要完成各种动作和任务，如行走、上下楼梯、起立等。评估者观察和记录患者的表现，并根据一套预定的标准来打分。这些分数可以用于比较患者在不同时间点的表现，以及与其他患者的比较。

Sarepta的结果显示，一年后，接受Elevidys治疗的4至7岁男孩在NSAA上的改善确实比安慰剂组提高一些，达到了2.6分，而安慰剂组为1.9分。尽管平均分数更高，但Elevidys组与安慰剂组的差异并没有达到统计学显著性。统计学中，判定两个组别是否具有显著差异，依靠的不完全是平均数值，而是决定null hypothesis是否有效的P-value。通常而言，在P-value小于0.05的情况下，可以认为两个组别之间存在显著差异。而Elevidys组和安慰剂组之间的P-value，应该并没有达到这个标准。

2 业界对于Elevidys数据的反应

既然在primary endpoint上失败，那么为什么Sarepta的CEO宣称结果为“massive win”呢？他的信心，可能部分来源于关键次要终点。接受Elevdiys治疗的患者在三个不同的“关键”次要终点上显著优于安慰剂：男孩能以多快的速度行走10米、他们能以多快的速度从地板上站起来，以及通过可穿戴传感器测量的最大步行速度。

对于这种差异，Sarepta的首席科学家Louise Rodino-Klapac在一次投资者电话会议上表示，问题出在NSAA上，这种标准化检测程序的灵敏度不足以捕捉缓慢进展疾病的一年变化。尽管安慰剂组患者的NSAA结果变化不大，但他们的次要指标却在恶化。Louise Rodino-Klapac可能在暗示，一年的时间段不足以在NSAA这项首要终点方面显示出Elevidys相对于安慰剂的优势。

对于Sarepta这种“结果不遂我意，我就挑战评估标准”的做法，有很多分析师表示“甚为不妥”。Baird分析师Brian Skorney支出，Sarepta竟然如此迅速地针对起了衡量DMD多年以来公认的分析手段，这将令Sarepta面临“信誉挑战”。

很多独立专家的看法是，Elevidys的数据表明，这款药物可以发挥作用，但距离Sarepta高管的“高调宣扬”还相距甚远。斯坦福大学Tina Duong参与了该研究，她表示，NSAA是经过最彻底测试和确立的指标。但对于4至7岁的儿童来说，次要临床终点可能是更好的标准。她希望数据能够更加清晰准确，而目前的结果仍然模棱两可。她认为疗效并没有像Sarepta宣称的那样飞龙在天。

医生们对Sarepta试图将Elevidys批准应用于所有患者（包括使用轮椅的年长患者）的做法表示怀疑。许多杜氏患者在十二三岁就失去了行走的能力。加州大学旧金山分校的神经肌肉专家Alex Fay表示，他认可Elevidys被批准用于 4 至 7 岁的儿童，但不确定年长患者的获益是否大于风险。他“绝对不会将数据外推到所有患者”。其他专家则要求Sarepta给出更多数据支持年龄外推。

华尔街似乎并没有被Sarepta的高管们的热忱所感染，Elevidys结果一经公布，Sarepta股价下跌了35%。

3 FDA将作何反应

批准还是不批准？“前度刘郎今又来”，这道难题如今又一次摆在了FDA面前。今年6月份的加速批准已经令FDA听到了一些反对声音，如今这个有些“前后矛盾”的上市后研究结果又将FDA的审批标准推上风口浪尖。

FDA的态度，尤其CBER主任Peter Marks的态度，对于Elevidys的命运将至关重要。Peter Marks之前曾经表示，FDA希望对治疗罕见疾病的基因疗法赋予更多的加速批准授权。然而Elevidys目前却在不断制造话题，令人们对于加速批准的授权标准、撤销加速批准的标准，以及将加速批准升级为全面批准的原则和透明度产生了热议。

在Peter Marks尚未表态之时，他的下属，Office of Tissues and Advanced Therapies（OTAT）办公室主任Wilson Bryan就首先驳斥了Sarepta的“massive win说”。他认为，Elevidys的结果“肯定是负面的”，极难被视为有说服力的科学论据，证明这些数据有理由扩大Elevidys的批准范围。但Wilson Bryan末了却又意味深长地表示，他认为FDA最终很可能会批准Sarepta的主张。

Wilson Bryan对此解释，尽管Peter Marks看上去是科学的捍卫者，但这个形象有时会与他支持先进疗法的主张背道而驰。言外之意，鱼与熊掌不可得兼，取鱼还是熊掌，可能要看需求。对此，Wilson Bryan还埋下一颗暗雷，“根据目前公开的有限数据，该研究并未证实其益处，而且其收益可能会与年龄相关联。如果要坚持科学严谨性，那么将其标签扩大到更广泛的人群的做法可能会很难。”

Peter Marks这种“开着左转灯向右转”的行为，在Elevidys获得加速批准的过程中似乎就已经有迹可循了。据STAT报告，2022年夏天，Sarepta首席财务官 Ian Estepan曾经表示，他们对收到FDA的“反馈感到非常兴奋”。但实际上，FDA的审查人员甚至不希望Sarepta申请加速批准，但Peter Marks出手了。之后FDA的审查人员想要拒绝Elevidys，Peter Marks又出手了。最终6月份FDA加速批准了Elevidys。

4 实现次要临床终点，但主要临床终点失败，应如何处理

从技术角度来看，主要临床终点失败，但关键次要临床终点成功的申请，有可能获得监管批准吗？

在临床试验中，如果一项新治疗方法没有实现主要临床终点（通常是主要疗效指标），但实现了次要终点（通常是次要疗效指标），处理方式取决于多种因素，包括次要终点的临床重要性、统计学分析、安全性考虑以及药物或治疗方法的性质。处理途径通常是以下之一：

• 将次要临床终点升级为主要临床终点：如果次要终点具有临床重要性，并且实现了统计显著性，可以考虑将其升级为主要终点。这需要进行合适的统计分析，以确认次要终点的结果，并可能需要进行额外的数据收集。

在临床试验数据支持次要终点的重要性和临床效果时，有可能将次要临床终点升级为主要临床终点，这通常需要仔细的讨论、分析和科学证据，以确定是否可以进行这种重新认定。在一项临床试验中，如果首要临床终点未能达到预定的统计显著性阈值，但次要终点实现了统计显著性，且具有临床重要性，研究者和监管机构可能会重新审视次要终点的地位。当临床重要性、统计学显著性，以及医学需求方面支持的情况下，可以在讨论与协商的基础上，以数据为基础，将次要终点升级为主要终点。

• 进行进一步研究：如果次要终点结果积极，并且具有潜在临床价值，可以考虑进一步的研究来确认和扩展这些发现。包括进行更大规模的试验或长期随访。

• 其他因素：最终的决策还可能受到其他因素的影响，包括疾病的临床需要、患者的需求、竞争状况以及药物的特性。

历史上并不缺乏首要临床终点失败，但依靠关次要临床终点实现审批的案例。

一项研究发现，2018年至2021年FDA批准的210种药物中，有10%（21种）在其主要临床终点（一个或多个）上失败。在这21种获得批准但首要临床终点失败的药物中，有超过一半（11个）是首创新药。这21种药物中有14种（66.7%）为小分子药物，10种（47.6%）为孤儿药。

从适应症的角度来看，获得批准但至少一个主要临床终点失败的药物中，最常见治疗领域是肿瘤学（19.0%）、传染病学（14.3%）和精神病学（14.3%）。值得注意的是，针对这21种药物，FDA在做出决定之前只对三种药物召开了咨询委员会。

这21种药物中有56项关键试验无效，对应74个主要临床终点，其中27个（36.5%）主要临床终点无效。在这无效的27个主要临床终点中，13个（48.1%）临床终点由临床试验的结果评判，7个终点（25.9%）为替代标志物，4个终点（14.8%）为临床评估量表，3个终点（11.1%）为复合终点。

研究人员还发现，存在四种药物获得FDA批准，但在主要临床终点失败，而且是基于一项关键研究。其中包括用于治疗急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤的欧文氏菌属天冬酰胺酶、用于法布里病的Migalastat hydrochloride、用于治疗高风险、难治性或复发性神经母细胞瘤的naxitamab-gqgk，以及治疗治疗上皮样肉瘤tazemetostat hydrobromide。

在主要临床终点失败却获得FDA批准的药物中，有13项批准获得了一项或多项其它关键研究的成功，有10项批准获得了次要终点或者探索性终点的成功，有7项在事后分析（post hoc analysis）中收获有利结果（事后分析通常被用来探索或验证一些早期未预先计划的研究问题，或者检查是否存在额外的数据模式或关联。在一些情况下，这种分析可能会产生积极的结果，表明某个治疗或干预措施在某个特定子组中或特定条件下具有额外的效果）。FDA对于21种药物中的7种，做出了上市后研究的要求。

从这些案例来看，Elevidys仍然存在不被要求退市，甚至扩大适用标签的可能。这一切都要取决于FDA的态度。而FDA将如何“允执厥中”，客观、合理、透明地决定Elevidys的命运，正是人们关注这个事件的关键之一。

参考文献：.

Mast, J. et al. Sarepta’s Duchenne gene therapy fails to meet primary endpoint in pivotal trial. STAT. 30. 10. 2023.

Craven, J. Study: 10% of FDA approved drugs since 2018 had pivotal trials that missed primary endpoints. Regulatory Focus. 13. 02. 2023.

Feuerstein, A. et al. Tracking the FDA advisory panel on Sarepta’s gene therapy for Duchenne muscular dystrophy. STAT. 12. 05. 2023.

Garde, D. Sarepta’s disappointing data put the FDA in a difficult spot. STAT. 31. 10. 2023.