“中国临床试验发展给我留下了非常深刻的印象——我既看到了高质量的中国临床试验数量明显上升，也看到中国有越来越多的高质量研究中心出现。特别是伴随着中国年轻一代研究者和临床医生的崛起，他们在国际学术和临床领域崭露头角，扮演愈发重要的角色。泽布替尼在全球范围内的成功，是印证中国临床发展变化的绝佳案例。”

这是Mehrdad Mobasher博士在加入百济神州一周年之际访问中国并接受记者采访时一开始就难掩兴奋的表述。诚如其所言，正是得益于中国政策监管环境的不断优化和临床试验水平的持续提升，泽布替尼这款诞生于百济神州北京研发中心的血液肿瘤创新药，通过大规模、全球多中心临床开发，赢得超过65个国家和地区获批，最终实现服务全球患者的初心，也成就了百济神州的高光时刻以及生物制药行业的诸多里程碑。

在加入百济神州之前，Mobasher博士曾先后在基因泰克、Corvus Pharmaceuticals和再鼎医药任职，在肿瘤产品的全球多中心临床开发方面积累了深厚的技术和经验。

如今，Mobasher博士全面负责百济神州血液学管线的研发策略制定和产品管线在全球的推进，不仅要带领团队继续夯实百济神州在血液学领域的领军地位，他还强调也要和更多致力于让创新全球可及的同道们一起解决血液疾病的临床未尽之需，攀登血液学之巅。在与Mobasher博士近两小时的采访互动中，他耐心地给我们分享了百济神州在BTK靶点和其他血液疾病产品上的开发路径、不同国家地区的临床需求和监管差异以及与之对应的临床设计和实施策略、百济神州的国际化布局理念……

言谈之中尽显一名科学家兼研发管理者应有的睿智思考和清晰思路。从中，我们也得以窥得百济神州建立在先进研发中心、顶级研发人才团队、独特研发模式之上的全球竞争力，以及百济神州在日益激烈的新药研发和商业化竞争下的生存之道。

一超双雄：血液学差异化格局的构建

泽布替尼毫无疑问是百济神州血液学产品的核心，也是百济神州进行其他血液学产品布局和研发优先级评估的前提。在这样的基础上，百济神州目前的血液学产品看点可以用“一超双雄”来形容，除了有BTK抑制剂泽布替尼的硬核实力和荣光外，潜在同类最佳BCL-2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）和全新作用机制BTK CDAC药物BGB-16673也已初露锋芒。

来源：百济神州2023年投资者研发日公开材料

BTK作为B细胞恶性肿瘤的热门靶点吸引了大量药企的关注。当前全球范围内共有6款BTK抑制剂获批上市，其中有4款斩获了FDA的批准。相比同类产品，泽布替尼拥有最广泛的适应症覆盖，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等，其用于滤泡性淋巴瘤（FL）的新适应症申请也已获得FDA受理，有望在不久的将来取得进展。

欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）于近期已发布积极意见，推荐批准泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性FL成人患者。雕琢一款同类最优产品对于任何药企都绝非易事，更何况面对的还是伊布替尼这般本身实力不凡又兼有艾伯维和强生两大巨擘保驾护航的产品。

针对CLL/SLL这一BTK布局者的必争之地，阿斯利康旗下的阿可替尼在跟伊布替尼的头对头挑战中也只是取得了非劣效的结果，而百济神州打造的泽布替尼却做到了优效的品质。全球III期ALPINE研究直接确证了泽布替尼对比伊布替尼在复发/难治性CLL患者中的优效性（总缓解率ORR：80.4% vs 72.9%，PFS同样显示出优效结果，24个月PFS无事件率79.5% vs 67.3%）和安全性[1]， SEQUOIA研究则又帮助泽布替尼成功占领一线治疗CLL的高地。

瞄准传统BTK抑制剂耐药的痛点，百济神州基于专有的蛋白降解平台（CDAC）研发的潜在同类首创BTK CDAC产品BGB-16673，有望成为百济神州继续夯实其在血液肿瘤领军地位的又一拳头产品。Mobasher博士指出：“在CLL领域，泽布替尼作为同类最优产品已经建立了领导地位。

我们再去开发其他项目的时候，首先要确保能够继续稳固在CLL领域的领导地位。

推动百济神州在此方向继续深耕的原因很简单——不管是接受泽布替尼治疗，还是其他传统BTK抑制剂伊布替尼或阿可替尼，患者在接受治疗后仍然面临潜在的疾病进展，因为他们可能发生基因突变而产生耐药性。而这些耐药情况的发生就成为了未被满足的医疗需求，这正是百济神州所关注的重点。”Mobasher博士介绍说，从作用机制上来看，BGB-16673与非共价BTK抑制剂之类的干预策略不同，它直接降解BTK靶蛋白，不受限于BTK靶点的突变状态，有望更深入、更彻底地解决小分子抑制剂耐药问题，并具备更高的安全性。初步的临床数据表明，BGB-16673对于多线耐药的不同类型血液肿瘤患者产生了良好的疗效缓解。

来源：百济神州2023年投资者研发日公开材料

针对血液肿瘤领域另一个经典靶点BCL-2设计开发的Sonrotoclax也有自己的独到之处。扎实的试验数据显示，Sonrotoclax有针对性地解决了一代BCL-2抑制剂的不足之处。实际上，BCL-2不仅是百济神州在血液肿瘤领域不可或缺的一块战略拼图，对于Mobasher博士个人而言同样意义非凡，因为他曾在罗氏/基因泰克操刀维奈克拉的临床开发。

正因为维奈克拉的前缘铺垫，Mobasher博士更加珍惜与Sonrotoclax的遇见，他十分坦率地说道：“维奈克拉确实是一个好药，但我坚信Sonrotoclax具备同类最优的潜质——不但有效力优势，更短的半衰期和无药物蓄积特质也赋予了Sonrotoclax更优的安全性。”扎实的临床数据也印证了Mobasher博士的说法。在BGB-11417-101研究中，Sonrotoclax与泽布替尼协同起效，在100多例初治和复发CLL患者中ORR分别达到100%和94%。

来源：百济神州2023年投资者研发日公开材料

Sonrotoclax已难掩璞玉之质。Mobasher博士真切地希望能够将过往所积累的经验进一步驱动Sonrotoclax的开发，并前瞻地制定了一些极富差异化的开发策略：“我们将多措并举。第一，寻找MCL、WM、骨髓瘤这些维奈克拉尚未获批的领域机会；第二，运用合理的联合用药策略，比如与泽布替尼的联用，因为维奈克拉目前并没有一个很好的BTK抑制剂联合疗法；第三，如果有必要，我们计划开展头对头研究来力证Sonrotoclax相较于维奈克拉的优效性。”

加速创新可及：药物研发的战略破局

新药研发征途漫漫，药企若是想要从激烈角逐中脱颖而出，稳固占据某一领域的制胜高地，光靠现有的产品发力还不够，也需要更长远的战略谋划引领。Mobasher博士一语道破了百济神州聚焦血液肿瘤领域的核心打法。

他分享道：“围绕泽布替尼，再加上Sonrotoclax与BTK CDAC产品BGB-16673，百济神州主要通过合理用药顺序和联合用药的策略强化巩固我们在CLL领域的领导地位，确保CLL患者不管是在一线治疗还是复发难治阶段，都能够用上百济神州的创新药物。与此同时，我们也关注更多适应症的拓展机会，将足迹扩大至其他血液恶性肿瘤领域。尤其是Sonrotoclax有望在急性髓系白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症等领域扮演重要角色；BGB-16673有潜力在Richter转化和大B细胞淋巴瘤等传统BTK抑制剂可能难以攻克的适应症上发挥作用。”

在药物技术路线的选择上，百济神州也朝着多元化演进。除了通过内部创新锻造技术平台，百济神州还借力外部合作来丰富药物形态。比如，与Shoreline的合作便快速补强了百济神州在即用型细胞疗法赛道的技术能力。“虽然目前在血液肿瘤布局的三款核心药物都属于小分子，但我们的未来将不局限于此，我们长远的布局一定是基于自身在新技术平台和新治疗模式方面积淀的优势。” Mobasher博士补充道。

血液学领域的纵横布局不仅蕴藏着百济神州通往持续成功的秘诀，也凝聚着它朴素的愿景。“药物研发的速度和成本效益非常重要，这是百济神州成功的关键，对于我们的未来也极其重要”，Mobasher博士表示：“我深信在创新药开发的背后，有一群患者正亟需治疗。我们有责任、有义务以更高效和更可及的方式让全球更多患者获得创新性的药物治疗选择。”

Mobasher博士曾经是一名多年奋战于临床一线的肿瘤医生，他守护患者的初心与百济神州的理念不谋而合。在加速创新可及的愿景指引下，百济神州落地了一系列务实的举措。首先是决定源头创新的研究部分，百济神州打造了一支约1100名世界级科学家组成的精锐队伍，他们的主要任务是“挖掘亟待被满足的医疗需求，厘清靶点的作用机制，匹配靶点的成药形式，最大化释放出其临床价值”。这样简单而清晰的一句话也体现了百济神州将基础研究、转化医学和临床实践相互交融的研发理念。

目前有不少药企在血液学领域遭遇过挫败，纵使全球顶尖药企也不例外。比如，艾伯维/强生在美撤回伊布替尼二线MCL和二线MZL两项适应症，GSK的多发性骨髓瘤（MM）药物belantamab mafodotin退市……Mobasher博士认为，药物研发“滑铁卢事件”很大程度上与早期研究的不到位有关，而百济神州的研究团队在一开始就以科学为导向地回答了“如何识别有效靶点”、“如何成药”等关键问题。

谈及耗时更长、耗费更大的临床开发环节，Mobasher博士非常自豪地表示：“我们的临床开发团队遍布全球，最独特的一点是不依赖CRO（合同研究组织）。他们与研究团队合作密切，以确保筛选出的药物能够最高效地发挥作用。所以，我们整个管线药物并不是药物靶点的随机组合，而是通过非常合理的排兵布阵持续向前推进。”Mobasher博士进一步总结，保持biotech的速度和创业精神，同时在时间和成本上建立巨大优势，是百济神州在短时间内快速成长的重要原因。正因如此，百济神州乐于拥抱变化，比如数字化技术的革新。真实世界数据支持药物研发与监管决策已落地成真，百济神州正在积极探索这些新技术，获取真实世界数据来加速获批流程。

惠及全球更多患者：国际化征程中坚守的使命

从单一市场走向全球舞台是创新药企的共同梦想，当下行业的生存环境更使创新药全球化从一道可选题变成了必选项。进退维谷间，很多药企开始筹谋出海的路径。与之不同的是，百济神州的国际化视野似乎与生俱来，自诞生之初就在下全球化的一盘棋。“我们了解每个国家和地区的监管部门的要求，并会在当地建立注册、法务团队，医学事务团队也会跟当地的KOL（学术带头人）建立深厚的联系。

如此一来，我们才能更清楚，如何在不同的市场开展临床试验。” Mobasher博士说道：“我们在开展临床试验的非常早期的阶段，就充分考虑到不同国家的不同要求。确保推进到III期全球性临床试验的时候，我们依旧能够很好地满足这些要求。”始于早期的国际化布局，叠加十余年的潜心经营，百济神州的足迹已遍布5大洲，办事处约有40个，员工规模超10000人。不单单是人事架构的全球化，百济神州已在48个国家和地区自主开展约140项临床试验。截至目前，泽布替尼在超过65个国家和地区的获批，更代表了百济神州在全球前瞻布局的一场胜利。

泽布替尼这枚重要棋子也将同时赋能百济神州的全球化之路。“泽布替尼的成功，帮助我们跟各个国家的利益相关方都建立了紧密的合作关系，助力我们不断扩大全球足迹。我相信，凭借在泽布替尼开发过程中所积累的经验，我们未来的全球化能够走得更好。” Mobasher博士强调道。实际上，百济神州不仅将商业和临床足迹覆盖至美国、欧洲以及亚太地区等重要新药市场，在拉美等发展中地区也有所布局。

“一方面，我们的使命就是要让创新药在资源相对有限的地区逐渐变为可及。另一方面，我们也希望能惠及到多样化的患者人群，不仅仅是欧美的患者人群。” Mobasher博士更是道出了百济神州在国际化征程中一直坚守的使命与初心。

参考资料：

[1]Jennifer R. Brown, Barbara Eichhorst, Peter Hillmen, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia, NEJM, December 13, 2022, DOI: 10.1056/NEJMoa2211582