全球顶尖的医药VC投资者Atlas发布了年度报告，既给我们展现了顶级大佬的视野高度、又同样表露出无奈与不安，正所谓“你跺你也麻”（同样是Atlas去年中Bruce Booth的口风可以参见【医域观畴】美国生物医药VC投资仍在历史高点——Atlas Venture合伙人发文）。在学习他们对趋势判断的观点同时，我们也多少可以重拾信心、摆正心态，既然寒潮过境谁也无法独享阳春。

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1 适应症机会

Atlas开宗明义地认为，近期不可错失的两个最大机会就是肥胖与代谢疾病+阿尔兹海默症等神经退行疾病，这几年资本市场用真金白银投票给这两个领域的领跑者Eli Lilly和Novo Nordisk，就是最好的证明。

随着从Semaglutide到Tirzepatide、以及后续三靶点Retatrutide，减重效果不断提升且逐步体现出心血管等其他获益，全球肥胖市场规模的预期也水涨船高，在2030年即有望接近800亿美元，有可能成为有史以来最大的药物品类。

随着Donanemab和Lecanemab二位先驱凿开了AD沉积数十年的坚冰，仅这两个药的销售额预期在五年内就有望达到70亿美元；后续还有TREM2等一串新靶点值得探索，临床替代终点、siRNA的跨血脑屏障递送、MRI和PET在随访中的使用，都让神经退行疾病领域拥有广阔的未来。除了以上两片星辰大海，Atlas的偏好也非常明确：免疫炎症的时代仍在持续，包括TYK2、FcRn、IL17、IL23、TL1A、TSLP、IL4/13在内的新靶点持续在产生新的积极数据，目前有330多个药物在开发、覆盖165个靶点和75个适应症；肿瘤领域则保持谨慎乐观，近年来是由PD-1等少数突破撑起了整个疾病领域，而绝大多数瘤种的开发都已经过于拥挤，甚至蔓延到很多罕见肿瘤；基因治疗虽有进展但仍挑战巨大，获批和多数在研的管线都仅局限于非常狭窄的罕见病适应症，且很多当初的明星基因治疗企业股价都跌得没人样了。

2 创新动力

重磅炸弹依然是整个行业最重要的驱动力，在过去十年中，大药企供上市了168个新药，而其中前7个超重磅品种贡献了28%的销售额。不过近两年来，中小型Biotech的表现有所好转，不仅在新获批药品数量中占据多数，而且扭转了此前药品上市后股价大幅跳水的窘态（“Short the launch”），毕竟大药企的新管线大部分还是来自于外部引进。

在诸多new modality中，ADC、双抗、核酸药物等已经开始逐步验证商业化价值，而其他技术平台多数都还在临床验证的路上；从大药企的交易来看，小分子依然是绝对主角（为什么老有人觉得小分子已经落后了呢），单抗和ADC热度高企，后面才是一大票CGT相关的技术路径。

在如此的背景下，药企的研发效率仍在持续下滑，各阶段的研发成功率都在下降、整体综合成药概率这五年来从16%居然降到了6.3%，一大串被行业寄予厚望的管线先后翻车，大药企一款药品的研发周期还在拉长，平均一款新药所花费的研发支出已经到了夸张的47亿美元。

除了行业内部，“来自华盛顿的压力”近期也明显增大（人家那儿也有政策风险），IRA法案搞起了美版医保谈判，FTC动不动棒打鸳鸯，抗体药物专利范围被压缩，FDA临床中止和CRL日渐频繁，美联储也让融资环境举步维艰。

3 资本周期

众所周知目前整个Biotech都处于低谷之中，与2000年后互联网科技泡沫破裂后的走势如出一辙，XBI指数在底部徘徊了一年有余，如果参照2000-2003年间的周期目前已经到了底部的尾声。

然而，与上一次科技领域全线崩溃有所不同，本次Biotech甚至走出了“独立行情”，表现比大盘以及多数科技板块都要低迷得多，过去一年多资金对Biotech都兴趣寥寥。

一级市场VC投资热情大幅减退、回到了疫情前18/19年的水平（说实话只衰退到这个水平还是高于我预期了），新公司创立的热度大减、但最有价值的创新依然得到了支持，大额融资也不再多见，IPO发行更是降到了冰点。

在全市场的资金荒中，手握雄厚流动性的大药企则迎来了出手的最佳时机，无论是对上市公司的投资和收购、还是非上市公司的并购交易，近两年来都达到了高点。

在寒冬中，美国医药VC的表现也一言难尽（我最爱看这段了），10x以上明星项目比例创历史新低、而本金损失率则飙升到40%以上。

局面显然十分危险，因为在上一次这样的下行周期中，大批医药VC无法幸存（“All but two are gone”），Atlas也只能给了一页非常绵软无力的鸡汤来挽尊。

4 投资策略

抛开务虚的口号，Atlas给出了近期明确的投资策略迭代方向：在疾病领域上大幅缩减CNS、传染病、心血管，而增加肿瘤、免疫、罕见病的配置；在药物类型上大幅缩减CGT（这与前面的判断一致），增加相对“传统”的小分子和抗体的配置。

与国内的“投早投小”潮流正好相反，从开发阶段上Atlas选择大幅增加临床阶段资产的配置比例。

至于Atlas近两期基金的表现，虽然看上去整体表现依然非常惊艳，但毕竟2018年这期基金断崖式下滑到较为平庸的水平，是否能让国内这些同行们感到好像“我上我也行”？

调侃一下大佬只是为了让我们心理上能增加一丝信心，毕竟在寒冬中即使顶级猎手也依然会感到刺骨寒意，想要扛过去唯有依靠敏锐的嗅觉和精准的枪法，就像Atlas在低谷中一样能捕捉到如Nimbus和Versanis这样名利双收的高光机会。

与同行们共勉！