偏头痛是一种慢性神经系统疾病，特征是持续数小时或数天的剧烈头痛，并常伴有恶心和视觉障碍。根据2016年全球疾病负担（global burden of diseases，GBD）研究，偏头痛是第二大常见的神经系统失能性疾病，与焦虑抑郁、睡眠障碍等存在共病关系，部分研究亦发现其可能增加罹患认知功能障碍和心脑血管疾病的风险。

偏头痛的发病机制目前尚不完全清楚，有部分研究表明，偏头痛起源于外周三叉神经传入纤维的激活和敏化。三叉神经血管系统由源自三叉神经节和上颈背神经根的小感觉神经元组成，降钙素基因相关肽（CGRP）是一种由颅内血管周围的三叉神经纤维释放的神经肽，它能与CGRP受体结合，引起脑膜炎症，表现为剧烈疼痛。

药物研发现状

表1所示的是已上市及部分在研的偏头痛治疗方法。

表1. 已上市及部分在研的偏头痛治疗方法

预防性治疗药物方面，艾伯维的onabotulinum toxin A是一种从肉毒杆菌中提取的神经毒素复合物，2010年在美国及欧盟获批，用于预防治疗每月头痛次数为15次及以上的成年慢性偏头痛患者。

此外，抑制CGRP信号传导的单抗正在成为肉毒杆菌素的替代品。目前美国和欧盟已经批准了4种预防偏头痛的单抗（前3种单抗通过皮下给药，第4种单抗通过静脉给药）：

（1）安进/诺华合作开发的erenumab能靶向CGRP受体，是首个被批准用于预防成人偏头痛的单抗；（2）Teva的fremanezumab于2018年获得FDA批准、2019年获得EMA批准；（3）礼来的galcanezumab于2018年获得EMA批准、2019年获得FDA批准，能通过结合配体而非受体来阻断CGRP的活性；

（4）Lundbeck（灵北）的eptinezumab于2020年在美国获批，并于2022年在欧盟获批。不同于前3种的皮下给药的单抗，eptinezumab是静脉给药，能使药物快速发挥作用，给药30分钟就能缓解疼痛。

急性治疗药物方面，急性偏头痛的标准治疗方法是，先使用布洛芬和乙酰吗啡等镇痛药，然后使用靶向5-HT1B/D受体的曲坦类药物。但考虑到大部分患者可能由于心血管问题而不适合接受曲坦类药物，所以靶向CGRP信号传导的药物具有重要意义。

CGRP受体拮抗剂（gepant）类口服药物有3款获批：

（1）艾伯维的ubrogepant是首款用于治疗偏头痛的口服CGRP受体拮抗剂，于2019年在美国获批；（2）Biohaven/辉瑞合作开发的rimegepant于2020年获得FDA批准，并于2022年获得EMA批准，rimegepant是口服崩解剂，可用于每月至少4次发作的急性偏头痛的治疗及预防；

（3）艾伯维的atgepant是与CGRP受体结合的小分子，于2021年获得FDA批准，用于预防成人发作性偏头痛。2023年4月，FDA根据III期PROGRESS试验批准了该药物的扩大适应症，包括成人慢性偏头痛的预防性治疗。

辉瑞的小分子CGRP受体拮抗剂Zavzpret是鼻内给药，于2023年获得FDA批准，但鼻内给药可能使偏头痛患者有严重恶心和呕吐的症状，所以辉瑞同时也在开发口服制剂Zavegepant。

礼来的lasmiditan是一款口服5-HT1F激动剂，于2019年和2022年分别在美国和欧洲获批，用于急性偏头痛治疗。

治疗新趋势

近年来涌现出了许多有前景的、治疗偏头痛的新兴疗法。

Axsome Therapeutics正在开发一种口服的、多机制药物AXS-07，它是COX-2抑制剂美洛昔康和第二代曲坦类药物利扎曲坦的组合，用于偏头痛的急性治疗。AXS-07在MOMENTUM和INTERCEPT III期试验种取得了积极结果。Axsome于2021年提交了NDA，但FDA指出了对该药物的CMC的担忧，Axsome计划在2024年上半年重新提交NDA。

三叉神经感觉神经元中的垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）也是偏头痛伤害感觉的重要介质。Lundbeck（灵北）正在开发能预防偏头痛的、靶向PACAP的单抗LuAG09222，并于2023年4月宣布了II期试验的积极结果。

基于生长激素和生长激素相关肽对慢性疼痛发展的影响，Lateral Pharma正在开发口服的人类生长激素片段肽类似物（Tyr-hGH177-191）LAT881。

AgoneX Biopharmaceuticals正在开发AGX-201，后者可以调节肥大细胞上的组胺受体，使其更有弹性地去颗粒化，以减轻偏头痛。

Tonix Pharmaceuticals正在开发能预防偏头痛的TNX-1900，这是一种增强后叶催产素的鼻内制剂，可阻断三叉神经节的疼痛信号，目前正在进行II期临床研究。

其他产品还包括Daewoong Pharmaceuticals/AEON Biopharma合作开发的botulinum toxin、prabotulintoxin A以及由cannabidiol /cannabigerol /tetrahydrocannabinol组成的三药联用组合。

未来市场预测

2022年全球偏头痛市场总价值为96亿美元，预计2027年将达到175亿美元，复合年增长率为9.4%，抗CGRP药物将推动偏头痛市场的增长。预防性偏头痛市场如图1a所示：

（1）肉毒杆菌素的安全性良好，预计将保持预防药物的主要市场地位；（2）在靶向CGRP信号的单抗中，Aimovig将继续享有率先上市的优势；（3）静脉给药的优势，以及医疗福利覆盖，将使Vyepti在美国市场的销售增长，但在欧洲市场将受到相关成本的阻碍；

（4）偏头痛预防市场将受到CGRP拮抗剂（如Nurtec ODT和Qulipta）使用增长的推动。到2027年，预防性偏头痛市场预计价值101亿美元，复合年增长率为11.3%。

急性偏头痛市场如图1b所示，由于Nurtec、Ubrelvy和Zavzpret的临床用量增加，急性偏头痛市场预计将以7.2%的复合年增长率增长。

图1. 偏头痛药物市场（a.预防性偏头痛市场；b.急性偏头痛市场）

总结来说，近年来随着国内外偏头痛相关研究进展，特别是CGRP等新型治疗靶点的发现，偏头痛的治疗手段日益更新。偏头痛市场将朝着巩固急性和预防性治疗的方向发展，以快速缓解疼痛，并延长非疼痛的持续时间。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41573-023-00182-x