2023年12月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Immusoft宣布其在研的工程化B细胞疗法 ISP-001 已完成I期临床试验的首例患者给药，该位MPSI（I型粘多糖贮积症）患者成为历史上第一位接受工程化B细胞疗法的患者。ISP-001能避免与病毒传递相关的免疫原性和化疗预处理，并且可持续进行治疗性蛋白质递送，将会对患有这种罕见疾病的患者以及潜在的许多其他疾病产生重大影响。

MPSI是一种罕见的儿童遗传疾病，患者的身体难以产生一种分解细胞内长链糖的必需酶α-L-艾杜糖苷酶（IDUA），导致多糖会在眼睛、心脏、骨骼和其他地方积聚，损伤组织和器官。患有MPSI的儿童需要频繁输注蛋白类药物，但这种治疗方式价格昂贵并会严重影响患者的生活质量。一种非病毒的细胞工程方法，如不需要清髓性调节的ISP-001急需出现，为罕见疾病患者提供更安全、更有效的治疗方式。

工程化B细胞巧变生物工厂，实现门诊治疗

现有的工程细胞疗法已经显示出奇迹般的效果，但它们也有各自的不足。接受Crispr基因治疗的患者，往往要先接受化疗，这可能会导致脱发、恶心等诸多的副作用。治疗后，仍需在住院观察几周，确保编辑过的干细胞在骨髓中稳定。传统的CAR-T细胞疗法则可能对免疫系统或神经系统产生严重影响，也必须在医院对患者进行监测。工程化B细胞疗法使用患者自身的免疫B细胞，既不需要化疗，也无需免疫抑制，只需在门诊手术中以静脉输注的形式给药，能表达多种蛋白质，具有产生持久应答的潜力，可以进行剂量滴定和多次给药，支持了工程化B细胞的可重构性的概念。

Immusoft是开发B细胞作为治疗性蛋白质递送生物工厂的全球领导者。与生命周期较短的T细胞不同，B细胞作为一种长寿的浆细胞，能够存活数十年并产生大量的抗体，意味着B细胞疗法的持久性会更强。在免疫刺激下，B细胞可以变成生物工厂（称为浆细胞），每个细胞每秒制造和分泌数千个抗体。虽然具有显著优势，但是实际操作中原代人类B细胞的体外培养、扩增、修饰和分化都受到了技术的限制，因此工程化B细胞就成为了解决办法。

▲生产过程 图片来源：Immusoft官网

Immusoft开创的方法称为免疫系统编程（ISP™），利用浆细胞的这种生物制造能力，对B细胞进行基因编辑，使其携带目标蛋白质的基因，以长效产生个性化的蛋白质疗法。如果一个人的B细胞能够提供这种酶的持续供应，理论上就无需定期输注，减少频繁给药，并有可能改善患者预后。不用再像酶替代疗法一样，要每周输注一次，每次可达4 小时之久。ISP-001是首款使用公司专有ISP™平台开发的候选产品。

B细胞还具有能够产生多种蛋白质类型的优势。Immusoft已经成功地编码了B细胞以产生酶、抗体、结构蛋白和信号蛋白。这些蛋白质类型中的每一种都代表了改进现有模式或开发全新模式的重要机会，有望改善许多需要先进疗法的患者生活。

目前，Immusoft已经建立了多条管线，涵盖多种罕见病、心血管疾病和自免疾病。2021年10月13日，Immusoft宣布与武田（Takeda）签署了一项研究合作和许可选择权协议，利用ISP技术平台发现、开发和商业化治疗罕见遗传代谢障碍的细胞疗法，Immusoft最高可获得9亿美金的里程碑付款。

▲ Immusoft在研管线 图片来源：Immusoft官网

然而，没有一种疗法能够十全十美。FDA对改造B细胞提出的担忧是它们可能会癌变，导致淋巴瘤或白血病。Immunosoft使用的转座子系统以随机方式插入新的遗传物质，当遗传物质被插入人的基因组时，就有可能导致癌症，尤其是在与癌症相关的DNA序列或一致因子附近。这也是目前CAR-T细胞疗法的已知风险，可能问题在于科学家无法精确控制逆转录病毒在基因组中的位置。但这一概率非常低，约在1%~0.1%之间，无论对于临床医生还是生死濒临一线的终末期患者而言，这一风险都处于可接受范围。

工程化B细胞疗法虽小众，但后劲十足

eMedClub在多项研究中，工程化B细胞疗法显示出了具有治疗癌症、单基因遗传病、蛋白质缺乏症、自身免疫疾病、传染性疾病等疾病的潜力。在2022年6月9日，发表在 《Nature Biotechnology》上的一项新研究中，研究团队首次针对患者体内的B细胞进行基因工程改造，使其分泌靶向病毒的广谱中和抗体，从而可以开发出针对艾滋病、自身免疫疾病和癌症等疾病的一次性注射疗法。

▲ 图片来源：《Nature Biotechnology》

目前来看，布局B细胞疗法的企业相对较少，但在红火的T细胞疗法外开辟全新的治疗方法，未必不能闯出一条差异化道路。除了Immusoft 之外，还有一些企业布局了工程化B细胞疗法，取得了不错进展。

西雅图儿童医院的免疫学家David Rawlings的实验室正在使用CRISPR修饰B细胞，为此他创立了一家名为Be Biopharma的公司，通过B细胞的独特属性来创造一种不同于传统细胞或基因治疗的新药物。

Be Biopharma专有的自体和异体工程化B细胞医药（BeCM）平台，具有持久性、异体性、可重复给药和无毒性条件给药的潜力，还可以使患者免受传统细胞和基因疗法伴随的潜在副作用。BeCM平台可以改造B细胞，使其回输到患者体内后持续产生抗体蛋白，过程可分为三步：首先，使用精准基因组工程对B细胞进行改造，在其基因组中的特定位置精准插入编码需要表达的蛋白的转基因。然后，将这些经过改造的B细胞进行体外扩增，并分化成为分泌治疗性蛋白的浆细胞。最后，将这些浆细胞输注到患者体内，使其持续表达和分泌特定抗体或蛋白。

Be Biopharma利用CRISPR/Cas9技术有效的编辑了从血液中分离的原代人B细胞，使其具有分泌凝血因子IX（FIX）的能力，FIX是B型血友病患者所缺少的蛋白，这也是使用新技术修饰B细胞的首次成功尝试。在实现了技术突破之后，研究人员开始将B细胞治疗应用在其它的治疗领域中，除了B型血友病，B细胞疗法还可以作为RSV病毒的疫苗。在2019年发表的研究文章中，Justin Taylor的研究团队发现，工程化的B细胞疗法可以使得小鼠产生抗RSV病毒感染。去年4月14日，Be Biopharma宣布完成1.3亿美元的融资，将用于在多个治疗领域推进其专有的自体和异体工程化B细胞医药（BeCM）平台，并将管线候选疗法推进到临床开发阶段。

▲ 基因改造  图片来源：Be Biopharma

未加入火热的T细胞赛道，而将研发重点放在了B细胞上的还有WFT。WFT运用B细胞良好的抗体生产能力，通过工程化B细胞生产蛋白质作为治疗手段。这种B细胞能被定向到特定的组织，或归巢到它们的“原生”组织。该公司的B细胞有潜力生产各种抗体蛋白，例如传染病的工程抗体、罕见病的替代蛋白、自身免疫性疾病中的免疫抑制蛋白，以及再生蛋白，并且通过增强抗肿瘤免疫反应在治疗癌症方面也具有巨大潜力。目前已经完成两轮融资，共筹集资金1.23亿美元。

▲ Walking Fish细胞特点 图片来源：Walking Fish

Walking Fish Therapeutics正在利用B细胞的独特性能来解决实体瘤治疗中未被满足的需求。目前，WFT已经建立了研发管线，旗下有三款处于临床前阶段的在研药物，有两款药物用于治疗实体瘤（WFT-1、WFT-2），另一款药物则针对罕见病（WFY-3），三款药物的靶点都尚未公开。

▲ Walking Fish在研管线 图片来源：Walking Fish

结语

细胞疗法中，目前只有CAR-T疗法相对成熟，已有10款走入上市；TCR-T、TIL离商业化就差临门一脚，等待来年佳音；NK细胞、干细胞疗法等新型疗法在热潮下正如火如荼，而B细胞疗法却鲜为人知，此次首例患者给药完成无疑能增添一把热度。虽然专攻B细胞疗法的企业并不多，但管线已逐渐确立，布局了广阔的适应症，工程化B细胞疗法在未来也有望成为全新疗法。

参考资料：

1.https://www.biospace.com2.https://www.immusoft.com