恰如近日北京的寒风阵阵，当下的环境中谈论创新药开始回暖的话题，估计多数人会觉得还为时尚早。尽管如此，所谓“悲观者往往正确，乐观者往往成功”，闲暇时刻思考些乐观的理由，哪怕是给予自己些许安慰，也未必是坏事。譬如以美股科技公司为鉴，具备相同属性的创新药行业，大概率还是会按照周期规律起伏。美联储的货币政策转向，集采政策的枪口抬高，这也都是确定的利好。A股纵然不争气，IPO也不会永远暂停，这也都是可以预见的事情。

有了这些许底气，或许我们可以先畅想一下，行业回暖后，或者说新周期的中国创新药，行业格局（或者说一级市场的偏好）会发生哪些新变化。如此深刻的寒冬，势必改变许多东西。当然，仍然有些东西可能很难改变。以下猜想纯粹脑洞，不喜勿喷。

率先复苏的大概率还是后期项目，尤其获得显著优势临床数据，临近NDA的创新药项目。乍暖还寒，资本永远先追求确定性，譬如二级市场在熊转牛的初期往往青睐白马股。那些临床数据优秀，又临近NDA的创新药，就是一级市场的白马股。无论IPO政策如何变化，这类自主造血在即的项目，一定都有更大的生存空间。倘若展现出商业化预备工作已经启动，则还能进一步加分。

全新靶点机制创新药数量会增加。新周期的中国创新药研究，会从过往的同质化拼速度转向追求差异化。无论主动或是被动，唯有高度差异化的项目未来才有生存空间。这类项目相对Fast follow，临床不确定性当然更高，但硬币的另一面必然是，成功获得临床数据带来的价值提升也更加丰厚，因为同时意味着风险释放和竞争格局宽松。

疾病生物学机制和转化医学研究将取代候选分子的参数，成为新周期的关注重点。Fast follow时代都是在现有道路上冲刺，分子参数决定了哪家更能脱颖而出。新周期的创新药研究必须追求差异化，全新未知方向能否跑出来才是最重要。同样是全新未知靶点方向的创新药研发，到底哪家公司能跑出来？疾病生物学机制和转化医学研究就是最好的指路明灯，谁在这方面做得更好，风险就更小，有更大确定性获得临床成功。

适应症的目标人群规模会被赋予更大权重。过往多年，不少投资机构喜欢追逐具备狭窄细分适应症、小规模突变人群等特征的项目，甚至包括罕见病，理由是能够快速成药获批。但几年下来，这个方向却并未让多少企业获得成功，这个逻辑未来大概率会被抛弃。小群体&高定价模式至少在中国很难商业化成功，罕见病已是如此，CAR-T也基本如此，基因治疗未来大概率也逃不脱。这些赛道唯一的机会是必须出海，譬如南京传奇若仅仅是国内业务，纵然是NDA，价值和如今相比肯定也是天上地下。

核心品种License out潜力会成为新的评估要素。2023年中国创新药License out爆发，这在未来有望继续。不过已经完成License out（尤其大deal）的企业有钱有名声，对一级市场投资来说往往已经错过最合适的投资时机。因此，成功挖掘尚在水下的未来有望实现License out的企业，可能成为一级市场投资机构新的方向。个中要素纷繁复杂，难以言尽，不过大癌种，差异化靶点或者适应症方向，结合一定患者规模的显著优势临床数据，会是可能成功的方向之一，尤其对于那些已经和MNC处于深度交流中的企业。

特种兵高管光环不再。海归+外企这种典型的特种兵标签曾经是吸引投资人的利器，如今大概率已经破产。不少热衷巡回演讲的特种兵高管（CMO和CBO是重灾区），实战拉胯表现已经人尽皆知，某些甚至被投资人扫地出门，这样的范式想必到新周期也忽悠不到人。相较而言，诸如荣昌、科伦博泰、百利天恒等十年磨一剑成功的企业，反而跟着项目磨炼出一拨新生的本土优秀人才，他们将有望在新周期的新企业中挑起大梁。此外，投资和实业的人才双向流动也会增加，创新药企业团队拥有投资背景的高管会成为标配。

资本攒局难被热捧。攒局本身未必不是商业模式，但是投资快进快出是成功前提，这样的要求放在周期漫长的创新药行业显然挑战巨大。尤其进入熊市的逆风时刻，需要管理层能抗住压力，直面挑战。攒局项目的职业经理人很难有这样的觉悟，这方面过去两年在许多攒局项目上已经一再证明。

临床墙：科研院所的明星教授创业机会和挑战并存。一方面，新周期要求更多差异化的源头创新，明星教授在这些方向有着天然优势，依然是投资机构的选择。然而，2020年前后起步的明星教授创业项目已经逐渐进入临床。客观来看，其中多数临床研究并不会顺利，这是源头创新本身的科学挑战决定的，不以个人意志为转移。类比NBA选秀的天才们都逃不过的“新秀墙”，这种情形大概可以称为明星教授们的“临床墙”，譬如Nextcure进入临床后的拉胯表现。从投资角度而言，明星教授创业依然是可以押注的方向，但高估值和大手笔投资留待概念验证临床之后，似乎是更理性的选择。

跟风压赛道式投资会弱化，但不会消失。近两年已经越来越多的声音主张，创新药投资应该由压赛道向选项目转变，这个方向是正确的，但却很难实现。来自于内TMT投资的所谓赛道思维或者平台思维，尽管在生物医药被一再证伪，却因为其短平快的思维回路，仍然被许多投资机构的合伙人和IC热衷，下面的投资经理们也唯有跟着楚王好细腰。跟着主流思路做投资大概率不赚钱，却大概率能够项目过会，这种荒诞的现实短期内看不到太大机会改变，不知道谁该反思。

Biopharma仍然有机会脱颖而出。不过，不同于依靠best in class和资本红利起飞的百济，新周期的Biopharma前半截成长或许更像真正的Biotech：依靠全球认可的真正first in class。当年埃克替尼曾被誉为创新药的两弹一星，新周期的中国First in Class未来能够称为创新药的Mate 60 Pro。 不过新周期的Biopharma后半场，应该和如今百济应该还是类似的，依靠全流程职能和体量优势，借力资本和BD，继续寻找新的爆款。

创新药新周期伊始，势必就会有新的领军投资机构脱颖而出，恰如上一周期的那几家大牌美元基金。这些机构的江湖地位会通过新周期共振起飞的被投项目奠定，而这些物美价廉的交易基本来自于熊市中的慧眼识珠。所谓“投在右边”，在二级市场或是可以实施的策略，然而在一级市场，熬到牛市才肯追在其他人后面出手的投资机构，大概率又是接盘侠的角色。

熊市看似遍地是风险，但真正好的出手机会只能在熊市。牛市看似遍地机会，项目闭着眼睛都能过投决，都能让GP和LP弹冠相庆，然而如今回看，恐怕都在追悔前两年为何选择出手而不是剁手。“买在无人问津处，卖在人声鼎沸时”，道理人人都懂，实操却永远又是少数投资人的反人性选择。当然这也正常，毕竟赚钱的投资人终归也是少数。

闲聊这么多，或许大家最关注的还是新周期什么时候开始。坦率的说，没法预测。不过从时间线复盘，起始于2021年下半年的美元加息态势，近乎同步开启了创新药的本轮资本寒冬。2024年，美元降息周期的靴子落地已经毋庸置疑，创新药会回暖吗？至少XBI是认同的。尽管18A、科创板和一级市场或许整体还在观望，但以水面下其实已经不乏蠢蠢欲动的先行者了。

至于中国创新药行业本身的质量，能否支撑新周期的回暖，个人觉得2023年海外License out大爆发还是能让我们有更多乐观的理由。借用教员的那段描述：“它是站在海岸遥望海中已经看得见桅杆尖头了的一只航船，它是立于高山之巅远看东方已见光芒四射喷薄欲出的一轮朝日，它是躁动于母腹中的快要成熟了的一个婴儿。”