多家制药巨头的ADC药物临床失利，是打击还是动力？

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多家制药巨头的ADC药物临床失利，是打击还是动力？: 产业资讯 抗体圈 2024-06-04 806

5月30日，吉利德公布了Trop2 ADC 戈沙妥珠单抗（Trodelvy）治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的3期TROPiCS-04确证研究的初步结果，研究没有达到总生存期（OS）主要终点。

1月22日，吉利德宣布Trodelvy对比多西他赛治疗经治转移性或晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。

5月27日，阿斯利康和第一三共也披露了DS-1062在全人群的晚期非鳞状非小细胞肺癌中III期数据不及预期。

不可忽视的安全性问题

ADC的设计理念是通过将细胞毒性药物精确地传递到目标细胞，以解决传统化疗药物疗效受限和副作用较大的问题。然而，理想与现实之间往往存在差距。即便是效果显著的药物，也难以达到完美无缺。在ADC药物展现出显著疗效的同时，其潜在的毒性问题同样不容忽视。

2023年7月，阿斯利康与第一三共联合开发的TROP2靶向抗体药物复合体DS-1062，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期临床试验中达到了无进展生存期（PFS）的主要研究终点。尽管这一结果被视为“正面”，市场的反应却出人意料地消极。第一三共的股价遭遇了自2008年以来最大的单日下跌，跌幅达到了15%；而阿斯利康的股价也下跌了8%，导致公司市值减少了约195亿美元。一个关键的担忧是药物的安全性问题。间质性肺炎的风险再次被提及，同时在DS-1062的临床试验中还记录了一些5级严重不良事件，这意味着有患者因药物的副作用而不幸去世。

吉利德公司在2020年推出了其备受瞩目的药物Trodelvy，该药物在上市之初便以210亿美元的巨额投资获得了市场的关注。该药物在去年的销售额突破了10亿美元大关，显示出其强劲的市场潜力。然而，一些行业分析师警告说，如果戈沙妥珠单抗未能获得尿路上皮癌适应症的正式批准，其销售收入可能会下降高达33%。在最不利的情况下，该药物甚至可能面临被迫退出市场的风险。

并且在临床试验ASCENT中的表现并未达到预期。该研究显示，患者在接受治疗时遭遇了较高的3级及以上不良事件，其发生率为45%。其中，疲劳、恶心、腹泻以及中性粒细胞减少等不良反应尤为突出，分别占据了52%、62%、65%和64%的比例。特别值得注意的是，中性粒细胞减少和腹泻这两种副作用的严重性，已经引起了美国食品药品监督管理局（FDA）的关注，并被特别标注为黑框警告。

甚至一些ADC因安全性问题导致项目终止。

Vadastuximab talirine是由Seagen开发的靶向CD33的ADC药物，2017年6月Seagen宣布停止项目开发，主要原因是：在III期试验中出现多例患者死亡。

Magenta开发了MGTA-117，由靶向CD117的单抗与Amanitin（鹅膏蕈碱）偶联而成。2023年1月25日，根据Magenta Therapeutics公布的研究数据，队列3的一例患者在接受0.08mg/kg剂量的MGTA-117给药后出现了呼吸衰竭及心脏骤停所致的死亡（5级严重不良事件）。Magenta表明该患者的死亡可能与MGTA-117治疗相关并随即暂停了该研究，最终MGTA-117项目还是宣告失败。

黑暗之后总会迎来曙光

科伦博泰/默沙东的SKB-264是目前国内进展较快的Trop-2靶点ADC药物。相较于其他Trop-2 ADC药物，其颇具破局之处在于安全性。

科伦博泰在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的数据，其研发的二线非小细胞肺癌（NSCLC）治疗药物SKB-264在EGFR基因突变的患者中表现出了显著的治疗效果。在一项非头对头的比较研究中，SKB-264在21名受试者中实现了60%的客观缓解率（ORR），并且无进展生存期（PFS）达到了11.5个月，这一效果在同类药品中显得尤为突出。

SKB264 治疗 NSCLC 的临床数据（来源：瞪羚社）

在安全性方面，SKB-264目前为止并未在临床中发现有间质性肺炎相关的副作用，主要三级以上副作用来自于血液毒性，包括中性粒细胞减少、贫血和白细胞减少等。

5月24日，科伦博泰宣布将在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布两项临床研究结果。研究人员将以口头报告的形式公布2期临床OptiTROP-Lung01的结果。截至2024年1月2日，1A队列和1B队列分别入组40名及63名患者。

2期临床OptiTROP-Lung01（来源：ASCO官网）

在队列1A和1B中，观察到的治疗相关不良事件（TRAE）中，最常见的严重程度达到3级或以上的包括中性粒细胞减少、白细胞计数下降、贫血、皮疹以及药物疹。特别地，在1B队列中，有一位患者因发生超敏反应而不得不中断了芦康沙妥珠单抗的治疗，没有记录到任何因治疗相关不良事件导致的死亡案例。

诗健生物在ASCO上公布了TROP2 ADC产品ESG401在一线三阴乳腺癌患者中的最新临床结果。本次报告总结了Ib期试验中一线mTNBC队列的阶段性结果。

ESG401 Ib期试验（来源：ASCO官网）

在14例疗效可评估的受试者中，ORR为78.6%，其中1例（7.1%）患者达到完全缓解（CR），DCR为100%，CBR为85.7%。8例患者（57.1%）的PR已确认。至截止日期，仍有14例（63.6%）患者正在接受治疗，最长的治疗持续时间为8.0个月。

安全性与之前的报告保持一致，没有发现新的或非预期的安全信号。最常见的TRAEs为白细胞减少（65.2%）、中性粒细胞减少（69.6%）、贫血（43.5%）、乏力（21.7%）、恶心（43.5%）和呕吐（34.8%）。最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞减少症（43.5%）。未发生≥3级腹泻。到目前为止，在整个Ia/Ib期试验的139例患者中，均未报告有间质性肺病（ILD）。

结语

胜败乃兵家常事，放到ADC药物临床同样不例外。应该让失败成为前进的动力，不断改进ADC药物，相信总有一天会绽放光芒。

附录：

ADC的研发之路不可能是一帆风顺的，其中有一些先驱已经倒下了，根据统计，ADC领域有超过100个药物终止研发，其中有一部分就倒在了临床阶段。