近日，吉利德（“Gilead”）在2024年欧洲肝脏研究协会(EASL)大会上公布了在研药物seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 的两年中期分析数据，该分析纳入了此前参加过seladelpar传统临床研究和关键性3期RESPONSE注册研究的PBC受试者，结果显示：使用seladelpar治疗后，患者的胆汁淤积的指标得到改善，炎症也有所减轻；其他研究结果表明，seladelpar有助于减轻PBC患者的瘙痒症状。

2024年3月，吉利德以32.5 美元/股的价格全现金收购Cymabay Therapeutics，总对价为43 亿美元，获得公司核心管线药物seladelpar。Seladelpar是一款过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，本次的长期疗效和安全性中期结果表明，seladelpar有望改变PBC患者的治疗前景，是一种潜在“同类最佳”产品。

该药物用于治疗对熊去氧胆酸(UDCA)反应不足或不耐受的无肝硬化或代偿性肝硬化(Child-Pugh A)成人原发性胆道炎(包括瘙痒)的新药申请(NDA)已被FDA受理且纳入优先审查，PDUFA日期为2024年8月14日。此外，英国药品和健康产品管理局（MHRA）和欧洲药品管理局（EMA）也已接受seladelpar的上市审评。

关于ASSURE研究的中期分析数据

ASSURE是一项开放标签研究，旨在评估seladelpar对PBC患者的长期安全性和耐受性，这些受试者此前已经参加过seladelpar的其他临床研究；此外，ASSURE还将评估seladelpar对PBC患者生活质量的影响，包括胆汁淤积性肝病皮肤瘙痒等重要指标。结果显示：

在参与此前传统研究的已接受24 个月seladelpar 治疗的 99 名受试者中，70%达到了综合反应终点，包括碱性磷酸酶 (ALP) 水平低于正常上限 (ULN) 的 1.67 倍、ALP 水平下降至少 15% 以及总胆红素 (TB) 水平等于或低于 ULN。有 42% 的受试者在 24 个月时实现了 ALP 正常化。

在参与此前传统研究的已接受12 个月seladelpar 治疗的 164 名受试者，73%实现了具有临床意义的综合反应终点，其中 42% 实现了ALP正常化。

在参与RESPONSE研究12个月后继续参加 ASSURE 研究，即连续接受 seladelpar 治疗共18 个月的受试者中，62% 达到了综合反应终点，33% 达到了 ALP 正常化；对于连续接受24个月seladelpar治疗的参与者（n=29），分别有 72% 和 17% 达到了综合反应终点和 ALP 正常化。

在参与RESPONSE 研究先前随机接受安慰剂治疗的 52 名受试者中，75% 达到了综合反应终点，27%的受试者交叉接受 seladelpar 治疗六个月后实现了 ALP 正常化。经过 12 个月的治疗，94% 的交叉受试者达到了综合反应终点，50% 达到了 ALP 正常化（n=16）。

药物长期服用耐受性良好，没有发生与治疗相关的严重不良事件。

此外，采用数字评分量表 (NRS；0-10)收集了患者报告的瘙痒情况：在基线 NRS≥4 的受试者中，观察到瘙痒持续改善。其中，在传统研究中的受试者中，12 个月和 24 个月时平均减少3.8 分和 3.1 分；在 RESPONSE 受试者中，连续使用seladelpar 治疗和以前采用安慰剂治疗的受试者在六个月时平均减少 3.8 分。

在肝硬化受试者中，2 名患有代偿性肝硬化的参与者已完成 12 个月的治疗；其中56%（18/32）在第 12 个月达到综合生化终点，47%（15/32）的受试者ALP 恢复正常。未发生与研究药物相关的严重不良事件。

关于Seladelpar

Seladelpar 为一在研、口服、潜在强效选择性PPAR β/δ激动剂，曾于2019 年2月获得美国FDA授予突破性疗法认定，用以治疗PBC。

2023年9月，CymaBay公布了关键性3 期RESPONSE试验的积极结果，该试验评估seladelpar用于PBC成人患者的安全性和有效性。结果显示：

共有61.7%的10 mg seladelpar组患者（n=128），在12个月时达到血清碱性磷酸酶和胆红素相关的主要复合终点，此数值在安慰剂组为20.0%（n=65，p<0.0001）。在12个月时，seladelpar组与安慰剂组患者分别有25.0%与0%的碱性磷酸酶达正常化（关键次要终点，p<0.0001），支持seladelpar具抗胆汁淤积作用。Seladelpar组碱性磷酸酶的最小二乘平均百分比降低为42.4%，而安慰剂组为4.3%（p<0.0001）。

在6个月后，与安慰剂相比，接受seladelpar治疗的患者其瘙痒（关键次要终点）在统计学上显著减少。在那些数字评估量表（NRS）基线值≥4（中度至重度瘙痒）的患者中，接受seladelpar治疗患者的瘙痒NRS最小二乘平均降低3.2分（n=49），而安慰剂组则降低1.7分（n=23，p<0.005）。

关于PPAR激动剂

PPARs是一类由配体激活的核转录因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ 3种类型。PPARs作为脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症的重要调节因子，已成为NASH治疗的潜在靶点。PPARα在肝脏中高表达，调节脂肪酸的转运和氧化；因此PPARα的活性降低会导致脂肪酸的合成分解异常，加重肝脏的脂质的沉积。PPARβ/δ和PPARγ参与巨噬细胞的功能调控，激活后可使巨噬细胞由M1（促炎）表型向M2（抗炎）表型转化，从而减轻肝脏炎症。

临床前数据表明，PPARβ/δ对调控胆汁酸合成、炎症、纤维化过程的多种基因有调节作用。据不完全统计，目前在研的PPARβ/δ激动剂约30余种。

关于PBC

PBC是一种罕见的慢性炎症性肝病，主要影响40岁以上的女性(千分之一)。PBC的特点是胆汁流动受损(称为胆汁淤积)和肝脏中有毒胆汁酸的积累，导致肝脏内胆管的炎症和破坏，并导致碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素水平升高。PBC最常见的早期症状是瘙痒(瘙痒)和疲劳，其进展可导致肝癌和肝脏相关死亡率的增加。

PBC呈全球性分布，可发生于所有的种族和民族；据文献报道，年发病率为0.33/10万~5.8/10万，患病率为1.91/10万～40.2/10万，其中北美和北欧国家发病率最高,美国约有13万PBC患者，40岁以上女性患病率约为千分之一。

Coherent Market Insights报告显示，2017年全球PBC治疗市场规模为5.26亿美元，未来10年复合增长率将保持在36.3%，到2026年达到惊人的85.93亿美元。

PBC治疗市场规模（单位：亿美元）

早期治疗对改善患者生活质量，延长患者生命至关重要。目前，已正式获批PBC适应症的仅有两个药，即熊去氧胆酸和奥贝胆酸，熊去氧胆酸是治疗PBC的一线用药，但约有40%的患者不应答，奥贝胆酸为二线用药可单药或联合熊去氧胆酸治疗，但约50%患者对奥贝胆酸不应答，奥贝胆酸还可引起严重瘙痒等不良反应，严重降低患者生活质量。

关于吉利德在肝病领域的布局

据吉利德财报，2023年HIV及肝炎类产品分别带来了181.75亿美元、27.84亿美元收入，合计贡献了约77.3%营收份额，是吉利德较为重要的业务版块。

据不完全统计，目前吉利德在肝病领域共布局约50余款药物。

近年来，公司频繁通过交易，加强肝病领域药物布局。

原文链接：https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/6/gileads-seladelpar-demonstrated-a-sustained-and-consistent-long-term-efficacy-and-safety-profile-in-primary-biliary-cholangitis