2024年4月18日，FDA正式要求更新所有在美上市CAR-T疗法的黑框警告，在原有“患者存在继发性T细胞恶性肿瘤的风险”的标签上，修改上市后经验、患者咨询信息和用药指南等部分内容。本以为这场关于CAR-T细胞疗法安全性的风波，已经尘埃落定。然而时隔不久，再起波澜。一项由斯坦福医学院主导的最新大型研究发现，CAR-T细胞疗法继发肿瘤风险极低。

一个“反证”

2024年6月12日，斯坦福大学在《新英格兰医学杂志》上发布了一项最新研究。该研究对2016年至2024年间，在斯坦福医疗保健中心接受CAR-T治疗的724名患者进行了回顾分析。

研究发现，当中位随访时间达到3年时，约有6.5%的患者出现了继发性肿瘤。斯坦福大学称这一概率与干细胞移植继发性肿瘤的风险“大致相似”。实际上，癌症治疗后继发恶性肿瘤的情况并不新鲜，通常由放疗、化疗和免疫调节剂治疗后的DNA损伤引起。

同时，在对研究中唯一一例继发性肿瘤死亡病例，进行分析后发现：该患者死亡原因可能与CAR-T细胞疗法引起的免疫抑制有关，而非细胞基因工程改造过程中嵌合抗原受体基因的错误插入。该死亡患者在确诊肿瘤之前患有自免性疾病，而此后癌细胞的爆发性增长便可能与此导致的免疫损伤有关。对此，研究团队为全面解析这一孤例，将所有724名患者的肿瘤、CAR-T细胞、健康细胞在治疗前后的蛋白质水平、RNA序列和DNA进行了对比。对比结果发现，原发和继发癌症的T细胞具有“不同的免疫表型和基因组特征”，而导致患者继发肿瘤的T细胞，并非用于CAR-T治疗的改造T细胞。总而言之，便是没有证据证明CAR-T疗法会导致继发性肿瘤。

对于FDA的决定，未间断的“质疑”

实际上，除了斯坦福大学，宾夕法尼亚大学也曾得出相同结论。2024年1月24日，宾夕法尼亚大学在《Nature》上发布了一项研究，旨在对2018年至2023年期间，在宾夕法尼亚医学院接受CAR-T治疗的449名患者进行回顾性分析。

研究发现，随访时间为10.3个月时，共有16人继发癌症，其中12人为实体瘤。而在这12人中有一人在肺肿瘤切除时，在其淋巴结中发现了T细胞淋巴瘤。随后，研究团队对其进行了分子分析，发现该T细胞淋巴瘤并未携带CAR转基因。也就是说它不是CAR阳性淋巴瘤，即该患者继发肿瘤与CAR-T疗法并无直接关系。2024年5月7日，宾夕法尼亚大学帕克癌症免疫治疗研究所所长，人称“CAR-T之父”的Carl June博士曾在演讲中，公开对“CAR-T产品很有可能参与T细胞肿瘤的发展”这一观点表示质疑。

Carl June博士(Brian Ach/Getty Images for TIME 100 Health Summit)他在当时演讲中披露道：“斯坦福大学和宾夕法尼亚大学的未发表研究中，分析了1500名患者，没有一例观察到整合的载体转基因。”

而此次，斯坦福公开的研究极有可能便是Carl June博士口中的“反证”之一。

并非为了推翻

关于CAR-T安全性的争论，从未停止。

但FDA依然以雷霆之势，在几个月内要求所有相关产品加上“黑框警告。

这并不冲突，黑框警告通常是基于已识别的严重安全风险，即使此类风险在患者群体中可能不普遍。

监管部门主要考虑的是风险收益比，就像在2023年11月，FDA对BCMA或CD19靶向自体CAR-T疗法启动调查时，也依然强调了总体益处大于风险。

而斯坦福与宾夕法尼亚的研究提供的长期随访研究，可以被视为对现有黑框警告的补充信息，帮助医生和患者更好地权衡CAR-T治疗的潜在风险与显著疗效之间的关系。

这并非为了推翻此前的警告，而是提供了更全面的风险概况。

同时，随着更多长期随访数据的披露，最直观影响有CAR-T产品的提线、全球监管的协同（NMPA的态度），非肿瘤CAR-T疗法的开发等。

参考资料：

1.Secondary Cancer Risk Is Low After CAR T Cell Treatment: Stanford Study（Biospace）

2.Risk of secondary cancers after CAR-T cell therapy low, according to large Stanford Medicine study（nejm）

3.T cell lymphoma and secondary primary malignancy risk after commercial CAR T cell therapy（nature）

4.宾夕法尼亚大学和斯坦福大学研究揭示：尚无直接由CAR-T治疗引起的继发性癌症病例（金斯瑞生物官微）

5.其他公开资料