本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、代谢、心血管等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。

概述

新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。

表1：近期报道的新型药物靶标列举

01/ RNF214

近期，在Nature Communications上发表了题为“The RNF214-TEAD-YAP signaling axis promotes hepatocellular carcinoma progression via TEAD ubiquitylation”的文章（Ref 1），揭示了RNF214是Hippo信号通路中的关键组分，并形成了RNF214-TEAD-YAP的信号转导轴，表明RNF214是肝癌的致癌基因，可能是肝癌治疗的潜在药物靶标。

研究发现RNF214在肿瘤组织中过表达，同时，研究表明RNF214可能参与了肝癌的恶性进程。研究还注意到在考察的7种HCC细胞系中，RNF214蛋白水平均高于正常肝细胞系HL7702。此外，通过TCGA队列的斯皮尔曼等级相关分析，研究人员观察到RNF214与YAP/TAZ-TEAD靶基因（如AMOTL2、CTGF、CYR61、ANKRD1、AXL、BCL2、CCND1和CDH2）呈正相关。RNF214的表达与YAP和TAZ的表达以及TEAD1至TEAD4的表达呈正相关。

该研究证明了泛素连接酶RNF214在肝癌发生发展中的重要肿瘤学功能，为解析Hippo信号通路在肝癌中的功能研究提供了一个新的视角；本研究表明抑制RNF214泛素连接酶活性可以大大抑制YAP-TEAD转录活性，从而阻止肝癌的发生发展，有望为研发肝癌治疗药物提供新的思路。

02/ circSIPA1L3

近期，在Molecular Cancer上发表了题为“Exosomal circSIPA1L3-mediated intercellular communication contributes to glucose metabolic reprogramming and progression of triple negative breast cancer”的文章（Ref 2），通过RNA-seq分析，circSIPA1L3被确定为能量应激下代谢适应的关键介质。功能获得和功能丧失实验显示circSIPA1L3对乳腺癌的进展和糖酵解有促进作用。值得注意的是，circSIPA1L3介导的糖酵解增强引起的乳酸分泌升高促进了肿瘤相关巨噬细胞的募集及其促瘤作用。

在机制方面，EIF4A3诱导circSIPA1L3的环化和胞质输出，通过增强UPS7-IGF2BP3的相互作用，抑制泛素介导的IGF2BP3降解。此外，circSIPA1L3通过加强与IGF2BP3或海绵miR-665的相互作用，提高乳酸输出载体SLC16A1和葡萄糖摄入促进子RAB11A mRNA的稳定性，从而增强糖酵解代谢。在临床上，基于238例乳腺癌患者的队列研究，circSIPA1L3表达升高提示预后不良。circSIPA1L3在乳腺癌患者血清中高表达，对乳腺癌患者具有较高的诊断价值。

总之，该研究描绘了外泌体circSIPA1L3在支持糖酵解癌症进展中的新作用，有望作为潜在的治疗靶标用于乳腺癌的临床干预。

03/ DUSP6

近期，在EMBO Molecular Medicine上发表了题为“DUSP6 inhibition overcomes neuregulin/HER3-driven therapy tolerance in HER2+ breast cancer”的文章（Ref 3），发现了一种能促使休眠乳腺癌细胞苏醒的特殊机制，同时还发现在实验模型中阻断这一机制或能明显改善乳腺癌的治疗结局。

该研究中，研究人员锁定了一种名为DUSP6的蛋白，其表达水平与乳腺癌对治疗耐受性的形成紧密相关。当DUSP6蛋白在癌症治疗期间的活性受到抑制，乳腺癌细胞的生长能力显著下降。更令人振奋的是，DUSP6的抑制不仅能削弱癌细胞对治疗的抵抗力，还能在小鼠模型中有效遏制乳腺癌向大脑的转移和生长。因而，阻断DUSP6蛋白或能为已经对疗法失去反应的HER2乳腺癌病例提供有效的联合治疗基础。目前，研究团队已开发出能特异性抑制DUSP6蛋白的实验性药物分子。在小鼠实验中，该药物成功抑制了DUSP6蛋白，且未引发任何副作用，更重要的是，它显著增强了当前HER2抑制剂的疗效。

总之，该研究表明DUSP6蛋白是一个极具潜力的药物靶标。DUSP6蛋白的靶向治疗可能成为克服由HER3信号通路介导的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药性的有效策略。

04/ circDHX8

近期，在Cell Death & Disease上发表了题为“Human gastric cancer progression and stabilization of ATG2B through RNF5 binding facilitated by autophagy-associated CircDHX8”的文章（Ref 4），建立了一种circDHX8在胃癌恶性进展中作用的新机制。

为了证明circDHX8而不是线性转录本DHX8在胃癌进展中起作用，研究人员确定了circDHX8过表达或敲低后的相对DHX8表达。circDHX8对线性转录本DHX8的表达没有影响。circDHX8的过表达显著提高了胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力。相反，circDHX8敲低显著降低了这些效应。此外，circDHX8过表达显著抑制胃癌细胞凋亡，而其敲低则具有相反的效果。在体内胃癌细胞中实现了稳定的circDHX8敲低，结果表明circDHX8敲低显著抑制了异种移植肿瘤的生长。

在机制方面，circDHX8通过阻止泛素介导的降解来增加ATG2B蛋白水平，从而促进胃癌中的细胞增殖和侵袭。此外，circDHX8直接与E3泛素蛋白连接酶RNF5相互作用，抑制RNF5介导的ATG2B降解。同时，ATG2B（一种乙酰化蛋白）受到SIRT1介导的去乙酰化，增强其与RNF5的结合。

总之，该研究充分证明了circDHX8在胃癌发生发展中的重要性，为胃癌的精准治疗提供了新靶标。

【参考资料】

1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2024年7月2日.

2. 转化医学网、BioMed科技、iNature、immunity速读、北京医院、生物谷等公开网络资源.