陆舜教授认为，当前生物技术公司所面临的资金困境，是由于过去对资本的过度挥霍所导致的。未来不要怨天尤人，应当致力于差异化和临床数据扎实的创新研发，这才是生物技术公司真正的出路。

在上海交通大学医学院胸科医院的病房里，我亲眼目睹了陆舜教授及医护人员们与肿瘤展开的生死较量。自1988年加入上海市胸科医院，陆舜教授开始了他在肺癌诊疗与研究的漫长旅程。40年来，他推动肺癌诊疗模式变革，参与制定国际及中国肺癌治疗指南，并在肺癌多学科综合治疗、靶向治疗及免疫治疗、国际多中心临床试验取得多项成果。就在不久前，陆舜代表中国研究者荣获了“DIA全球卓越奖”。

“DIA全球卓越奖”由DIA Global Fellow投票选出，陆舜教授在众多顶尖级的候选人中脱颖而出。

陆舜教授几乎涉足了所有肺癌药物靶点的临床研究，共助推了11个新药和16个适应症药物的上市（见下图）。

就在最近的ASCO会议上，他领衔的LAURA 3期试验结果令人振奋：奥希替尼将EGFR突变3期不可切除肺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了84%。我们的访谈由此开始。

LAURA研究的始末

在3期不可切除的局限晚期患者中，虽然临床已有药物度伐利尤单抗展现出卓越的疗效，然而如果患者再遭遇EGFR突变，其实际疗效并不显著。这一情况更坚定了陆舜在EGFR突变不可切除3期NSCLC人群中，开展奥希替尼维持治疗研究的决心。

于是，在全球范围内，陆舜和Ramalingam博士共同牵头开展LAURA研究。Ramalingam是埃默里大学医院的肿瘤医生，因在针对非小细胞肺癌EGFR突变患者的疗法开发而全球闻名。

然而，患者入组成为最大这一研究的挑战。3期不可切除并带有EGFR突变的非小细胞肺癌患者在东亚国家较多，在美国则较为罕见。国内许多医院出于安全考虑，更倾向于只使用度伐利尤单抗，而不愿将更多病人纳入研究组。作为PI，陆舜召集了各大研究中心主任，逐一解释说明，最终成功入组了40例患者。在最终入组的200例患者中，美国仅有1例患者入选。

“中国患者为这项研究做出巨大贡献。”陆舜说。

该研究被刊登在《新英格兰医学杂志》上，共有3位中国作者位列其中，分别是第一作者陆舜、第三作者华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤Ⅲ病区主任董晓荣教授，及四川大学华西医院黄媚娟教授。陆舜同时还与Ramalingam共同担任了通讯作者。

来源 |《新英格兰医学杂志》官网

“中国学者在《新英格兰医学杂志》上同时为第一作者和通讯作者的情况极为罕见，凸显了中国在该研究领域中的影响力。”陆舜说。

LAURA研究结果显示，其能使非小细胞肺癌患者的无进展生存期延长3年以上，这一数据表明该药能为患者带来新的临床获益，深化了奥希替尼在NSCLC的应用。因此在ASCO会议上引起了广泛关注。“这一研究不仅解决了科学问题，更重要的是，它改写了临床实践，为患者带来了实质性的临床益处。”陆舜说。

陆舜预测，EGFR TKI抑制剂已进入后奥希替尼时代。未来，“奥希替尼+”研究将成为趋势，如奥希替尼联合化疗的FLAURA 2研究。

近期，陆舜领衔的MARIPOSA研究新数据表明，对比奥希替尼单药，埃万妥单抗（amivantamab）联合拉泽替尼在一线治疗特定非小细胞肺癌患者中，改善了PFS（联合治疗组中位PFS为23.7个月，单药组为16.6个月）。这一研究预示肺癌治疗进入后TKI时代，即第三代TKI需要联合其他药物以实现最佳疗效。

陆舜作为共同第一作者与另外两位中国研究者在《新英格兰医学杂志》上发表了MARIPOSA研究。“两个月内，《新英格兰医学杂志》发表两篇来自中国研究者的文章，说明中国在EGFR TKI领域拥有充分话语权。”他说。

围绕奥希替尼，未来还将开展“新LARUA”研究。目前该研究刚刚启动，预计需要4~5年得出最终结果。

中国研究者与Biotech崛起

陆舜教授用“赶潮儿” “弄潮儿”和“领潮儿”来形容中国研究者所经历的三个阶段。1999~2009年，是中国按照GCP开展临床试验的初探十年。在这期间，中国研究者逐步熟悉了临床试验的概念、流程、标准和操作规范。

2003年，第一代EGFR TKI抑制剂崭露头角，尤其在亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者中展现出卓越疗效，这一点广受关注。随着IPASS研究的突破性进展，EGFR突变被确立为吉非替尼的生物标志物，标志着肺癌精准靶向治疗新时代的开启。然而，遗憾的是，尽管中国研究者参与了这项重要试验，但在最终发表的研究成果中第一和通讯作者并未留下他们的名字。

2009~2019年，中国研究者迅速成长为“弄潮儿”。随着外资企业在华开展的以注册为目的的临床试验日益增多，中国研究者获得了宝贵的锻炼机会，开始从跟跑者逐渐成长为并跑者。面对耐药性的挑战，第二代EGFR TKI抑制剂如达克替尼、阿法替尼应运而生，但其临床应用因不良反应而受到限制。

直到第三代EGFR TKI奥希替尼的出现，这一问题才得到解决，其应用基于FLAURA III期研究的成果。在FLAURA研究取得成功、奥希替尼获批用于治疗携带EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者之后，研究者们进一步探索了将其应用于早期一线治疗的潜力。

在这一系列研究中，中国研究者的身影愈发活跃，处于“弄潮儿”的并跑阶段。经过十多年的发展，他们不仅掌握了临床试验设计，还熟悉了国际多中心试验的流程、标准和规范。广东省人民医院首席专家，广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授担任的AURA3研究的第一作者，其它一些中国学者开始在指导委员会中担任委员，虽然不是PI，但已偶尔受邀参与涉及亚洲的研究。

自2019年至今，中国研究者已跃升为“领潮儿”。在LAURA研究中，陆舜教授主导并策划了该药在EGFR突变不可切除的III期NSCLC患者中的维持治疗研究，吴一龙教授主导了ADURA的研究，这充分展现了中国研究者从跟跑到领跑的转变历程。除此之外，中国本土企业自主开发全球新药物，他们的研究成果逐渐在美国、日本等地获得认可。“中国的研究者已经真正成为了引领潮流的力量。”陆舜如此评价。

陆舜认为，在国际舞台上展现中国研究者实力需要具备几个条件：第一是良好的英语沟通能力，需要清晰阐述自己的观点和方案，与顶尖国际同行有效交流；其次，由于靶向治疗涉及特定靶点，需要对肿瘤生物学有扎实的基础；第三，了解统计学，这也是关键之一。

当年BMS的纳武利尤单抗在中国开展研究时，陆舜作为中国PI参与了全球研究。当时面临原方案要求排除乙型肝炎感染过的患者的问题。然而，中国是乙肝高发国家，很多患者都感染过乙肝病毒，但已治愈，并不是活动性肝炎。于是，他通过研究委员会提出了这一观点并证明其合理性，最终方案得到了修改。

“这个例子证明了中国有足够的实力向国际同行展示自身的能力和价值。”陆舜说，“一开始只是跟随他人进行研究，但逐渐地，你可在研究委员会中提出自己的建议，并通过实际行动证明你的观点和价值。”

差异化临床创新：本土Biotech真正出路

陆舜多年接触本土创新药项目，在他在看来，在中国能做出“First in Class”产品的公司仍寥寥无几，大多数仍属于 “Best in Class”。他举了和黄医药的赛沃替尼作为靶点创新的例子。它不仅是我国首个自主研发的针对MET激酶的小分子抑制剂药物，而且与国外的诺华卡马替尼、德国默克的特泊替尼同步，都是国际上首次针对这一新靶点开发的1类新药。

在早期，尽管科学家对MET 14外显子跳变的机制了解不多，但陆舜凭借丰富的临床经验，认为MET抑制剂可能对这种基因异常的患者有效。尽管面临检测成本高昂等挑战，他仍积极推动相关研究。最终，赛沃替尼在临床试验中表现出色，于2021年6月在我国获批，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者。

除了靶点上的创新，他认为，还可以从临床出发进行创新，如增加新的适应症。

他以自己主导的特瑞普利单抗Neotorch研究为例，这是评估特瑞普利单抗联合含铂双药化疗在可手术2~3期NSCLC患者围手术期治疗中的疗效和安全性的多中心3期临床研究。该研究纳入了501例可切除2期或3期NSCLC患者，并显示了特瑞普利单抗组在无事件生存期（EFS）和主要病理学缓解（MPR）率方面的优势。这一结果于2024年1月发表在《美国医学会杂志》上，比默沙东的K药研究结果还要早，为肺癌围手术期免疫治疗提供了新的治疗模式和循证医学证据。

“很多人批评中国的PD-1太多，但实际上，肺癌等各种癌症的不同分型、分期都非常复杂，临床需求是巨大的，这个领域的赛道永远存在。中国公司应该深入挖掘差异化发展，而不是盲目跟随着别人一起卷。”陆舜说，基于临床需求的创新，才是核心竞争力。他主导的Oreient31的研究，在EGFR突变靶向治疗耐药患者人群确立信迪利单抗+贝伐单抗+化疗的标准方案，并纳入国家医保，极大程度解决的中国肺癌常见基因突变EGFR靶向耐药人群的药物可及性。

“过去，我们期望疾病治疗和药物开发能遵循固定的路线图，但这并非总是正确。”陆舜教授认为，靶向治疗已逐渐淡化一线、二线、三线用药的界限，不再拘泥于传统的用药次序，而是强调“Any line”理念，即一切以患者的感受和治疗需求为核心。

对于抗癌药临床开发，陆舜教授认为，肺癌等肿瘤的治疗基于疾病分期和分型原则，研发人员要从一开始就要全局思考，药能否涵盖早、中、晚期癌症患者，定位在几线用药；其次，关注国家药监局的批准情况，以确保药物的可及性；最后，医生还需要考虑患者的实际支付能力。“否则，即使研发出药，若医保不能报销，无法解决多数病人的药物可及性，对很多患者而言也是徒增叹息。”

作为一直关注制药界的研究者，陆舜认为中国多宗海外BD交易发生的“退货”的情况，是创新道路上必经过程。但他也同时认为，在追求速度的同时，不可忽视临床研究的质量与深度，生物技术公司应当专注于修炼内功，致力于差异化、数据扎实的创新研究，这才是真正出路所在。

我们的访谈刚一结束，陆舜的同事就发来病人突发危重状况的紧急通知，他立即返回病房，继续与癌症的殊死搏斗。