• 日本是一个成熟且充满吸引力的市场;

• ASTRUM-015研究针对的适应症——结直肠癌，是日本发病率最高的癌症;

• 不要因为担心麻烦而试图不跟PMDA开会，只要遵循PMDA指引，通常能确保试验的顺利开展和NDA提交;

• 日本的PI对这款来自中国的创新药物项目表现出了积极的兴趣。

在中国和东南亚国家拿下上市许可之后，复宏汉霖的PD-1抑制剂H药汉斯状（斯鲁利单抗）正加紧国际化步伐。除了在欧盟递交针对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的上市申请，汉斯状还在美国获得治疗SCLC的孤儿药资格，头对头对比阿替利珠单抗的桥接试验正在开展中。下一步，复宏汉霖将目光投向一衣带水的邻国——日本。

近日， 汉斯状联合贝伐珠单抗和化疗一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）的国际多中心3期研究（即2/3期临床研究ASTRUM-015的3期阶段）已获日本药品医疗器械综合机构（PMDA）许可开展。

为何看重日本医药市场？

复宏汉霖药政事务部总经理李锦谈及这一赴日计划时说，在汉斯状出海进程中，公司聚焦于欧美市场，同步落子东南亚等新兴市场，而在探索更多增长点和突破口时，日本因其独特的地理位置、文化亲缘性及人种差异小等属性，成为了复宏汉霖关注的重点。

复宏汉霖药政事务部总经理 李锦博士

“日本医药市场规模和成熟度不容小觑，其医药消费能力和潜力也极为可观。”李锦说。而据药智网推算，日本医药品市场从2023年规模预计为6376亿人民币，复合年增长率为0.88%，成为全球第三大制药市场。

一直以来，日本被众多大型跨国药企视为欧美之外一个独特且重要的市场。几乎每家MNC都在这设有分支机构，并制定了明确的日本拓展计划，甚至将日本作为其新药首批的目标之一。近期，也有不少中国公司的产品成功在日本上市，更增添了后续国内药企的信心。

“从注册和研发角度，日本是一个成熟且充满吸引力的市场，PMDA的咨询反馈、审评流程、鼓励MRCT早期试验的新政策和研究者的专业热情，都让我们不敢有丝毫忽视。”李锦说。

复宏汉霖开发的产品瞄准全球常见和高发瘤种，比如乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤。目前，汉斯状获批和申报的适应症已覆盖肺癌一线治疗。同时，该公司正重点发力消化道肿瘤，比如东亚地区前五大高发和死亡率排名前五的结直肠癌和胃癌。为此，复宏汉霖精心挑选了汉斯状及另一款即将进入胃癌全球3期临床的HER2抗体新药HLX22，希望通过这两款产品在日本的试水，探索并验证日本战略。

根据公司公开信息，汉斯状已在全球累计入组超4000人，其中包括ASTRUM-005在内的2项国际多中心临床试验入组白人人群的比例均超过30%，是拥有国际临床数据较多的抗PD-1单抗之一。2023年，汉斯状在欧盟递交了针对ES-SCLC的上市许可申请，同时它还在印尼获批，成为首个在东南亚国家获批的国产抗PD-1单抗。

据李锦介绍，复宏汉霖希望将国际多中心临床运营和在海外多个市场上市注册的成功经验复制到日本及东南亚其他国家，进一步拓展公司的国际版图。

此次ASTRUM-015研究3期阶段获PMDA许可开展，是汉斯状进军日本的重要一步。此前，该研究2期阶段临床结果已相继入选2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）和2024 ASCO，并于近期在线发表于Cell Press旗下医学期刊MED，其3期阶段还在中国完成首例受试者给药。

ASTRUM-015研究针对的适应症——mCRC，是日本发病率最高的癌症。数据显示，2022年日本结直肠癌的新增病例估计为14.6万例。由于高发病率，日本政府推行全民覆盖的精密癌筛体检，将早筛早治做到极致。根据日本国立癌症研究中心公布的数据，2014～2015年日本确诊的结直肠癌患者总体5年相对生存率达到70.9%。尽管这一数字在亚洲乃至全球都处于较高水平，然而晚期患者的相对生存率仅有不到20%，填补临床需求和有效治疗之间的鸿沟迫在眉睫。

鉴于东南亚及亚洲国家的高发结直肠癌情况，李锦说，复宏汉霖的策略是将这些区域纳入MRCT框架中，并设立东南亚及亚洲国家的区域性试验。考虑到中国和日本人群基线特征的相似性，以及两国在结直肠癌分类上的一致性，这样的策略符合疾病流行病学特征，也在后续沟通中得到了PMDA的认可。

复宏汉霖在日本市场的探索进一步展现其强大的临床和注册的执行力。自2022年下半年明确进军日本市场后，公司迅速行动筹备各项准备工作。至2023年上半年，李锦领导的注册团队已多次与日本PMDA举行会前咨询会议，高效推动了多个产品在日本的注册进程。

PMDA咨询会议可以跳过吗？

采访中，李锦谈及PMDA会前咨询流程的独特性。PMDA在会前会与申请人细致沟通，要求企业详尽列出拟咨询的问题。PMDA倾向于处理那些明确而具体的问题，即问题需聚焦于能获得PMDA“是/否”或“能/不能”等直接答案。这促使企业在提交问题前，需要有深入理解和透彻分析，确保问题的精确性和针对性。

PMDA从IND到NDA的流程图。就申报流程而言，PMDA审评时限及咨询效率，与其他监管机构相比展现出较强的竞争力。（该PPT为t2T Healthcare株式会社社长高野哲臣在2023苏州中国DIA年会上发表演讲时所使用。）

只有企业列出的问题经PMDA审核并同意围绕它们交流后，正式的咨询会议才会被安排。“这种对会议准备的严谨态度，包括流程的精心设计、步骤的周密安排及对问题精准度的严格要求，都是PMDA与其他监管机构不同的地方。PMDA坚持在所有细节完善、一切准备就绪后，才正式召开会议，这体现了其规范性。”李锦说。

在与PMDA就汉斯状临床试验方案沟通时，复宏汉霖得到了积极回应。PMDA也认为，当前mCRC日本标准治疗方案的局限性，并同意将日本纳入区域性试验，同时鉴于该PD-1抑制剂已在多国获批且显示人群间无显著差异，故未要求在日本进行药代动力学/药效学（PK/PD）试验，这也加速了复宏汉霖推进日本市场布局。

事实上，PMDA的政策从去年10月开始就有所调整，鼓励在日本进行MRCT，并免除了早期阶段需日本本土人群参与的硬性要求，直至3期试验前仅需验证药物在日本人群中的安全性及无人种差异，这一变化被视为对国际企业的重要利好。

然而，李锦也指出，尽管流程简化，但药物安全性作为动态全过程管理不容忽视，早期虽可以免除1期日本人群研究，但潜在风险仍需提前与PMDA沟通确认，以避免后期不确定性。

至于后续流程，李锦透露，虽然正式会议前后可能伴随多次细致的问题讨论与修改，但只要遵循PMDA指引，通常能确保试验顺利开展直至获得积极结果后的BLA提交。她强调，PMDA的严谨流程虽可能导致前期进度稍缓，比如从申请PMDA会前会、正式沟通会到收到会议纪要，整个过程需时5～6个月，但这确保了试验开展的稳健性与合规性。

不过，她建议，不要因为担心麻烦而试图不跟PMDA开会或跳过这一环节，宁可前期策划更仔细，更稳健，而不要返工。PMDA非常注重战略和计划的准备，如果不开正式的会议，项目很难顺利推下去。

“在与PMDA的沟通中，我们体会到了他们的专业性。PMDA虽然不会直接给出答案，但会认真倾听我们的需求、分析问题并给出中肯的建议。”李锦说。

下一步如何推进项目？

在试验设计中，ASTRUM-015研究日本患者样本量预计占全球总量的15%。当前，项目正等待日本主要牵头医院的伦理审查批准，以启动患者招募。

在探讨与日本合作开展新药临床试验时，复宏汉霖面临一系列考量。李锦说：“首先，在选择Site和PI时，我们倾向于那些参与过NCCN或类似权威指南制定的机构或研究者，他们对于适应症的标准一线疗法和全球范围内领先的临床探索保持关注，这有助于试验开展获得更有力的支持。”

值得注意的是，日本的PI对这款来自中国的创新药物项目表现出了积极的兴趣，这一方面是因为目前在全球仅有极少量围绕全mCRC分子分型的免疫治疗临床3期研究，在日本更是几乎没有，尽管mCRC在日本的发病率很高。另一方面，汉斯状多项临床研究结果在诸如JAMA、Nature Medicine、Cancer Cell、MED等国际知名期刊接连发表，还收获多部国内权威指南推荐，体现了学术圈认可汉斯状的科学价值和临床潜力，这也给日本研究者开展ASTRUM-015研究增添信心。

在运营层面，复宏汉霖正在考虑在日本建立分支机构或寻找合适的代理人，以确保产品在日本市场的顺利上市和销售。CRO选取泰格日本团队Tigerise。“尽管这需要时间和资源投入，但我们认为这是布局日本市场、实现长期发展战略的关键步骤。”李锦说。

关于成本问题，李锦惊讶地发现日本的临床研究运营费用并未如预期般高昂。“这进一步增强了我们在日本推进新药临床试验的信心。”她说。

展望未来，复宏汉霖计划尽快完成该临床试验并争取产品上市，期待这一项目能够成为复宏汉霖在日本市场的成功典范。

“同时，我也推荐更多中国企业能关注日本，抓住这一充满机遇的领域。通过与PMDA的交流，中国公司能学习到先进的监管理念，加快自身成长。”李锦说。