自然杀伤（NK）细胞是人体免疫系统的一部分，被称为“抗癌第一道防线”，其可在无抗体或MHC的情况下，识别靶细胞并进行快速的免疫反应。这项“特异功能”使NK细胞逐渐受到广泛关注。

NK细胞由独特的先天淋巴样细胞群组成，具有多种细胞毒性机制和通过细胞因子调节免疫反应的能力，在抗癌免疫中扮演着关键的角色。过去几十年中，NK细胞的潜力得到了广泛的研究。

近日，《Cancer Cell》上发表了一篇题为“Interleukin-21 engineering enhances NK cell activity against glioblastoma via CEBPD”的文章，概述了IL12工程化改造后的NK细胞具有卓越的肿瘤控制能力，且毒性非常有限。

从研发模式来看，目前基于NK细胞的创新疗法的临床药物开发主要有3个方向，包括：非工程化的NK细胞、工程化的NK细胞（例如CAR-NK细胞疗法、TCR-NK细胞疗法等）以及NK细胞联合疗法（NK细胞接合器）。

除了按照是否工程化对NK细胞疗法进行分类外，还可以从多个维度进行细分，如根据NK细胞来源以及治疗癌症类型进行区分。NK细胞疗法不仅来源多样化，而且在临床研究均未发现NK细胞来源引发的严重安全事故，同时在实体瘤治疗中有诸多探索，在肺癌、黑色素瘤、乳腺癌等研究中都取得了一定的进展。

多头并进，多点开花

非工程化NK细胞疗法

NK细胞凭借其天然的杀伤癌细胞潜力，能够在不经过基因修饰的情况下，直接回输至患者体内进行治疗。不同于T细胞、B细胞，NK细胞具有天然广谱的杀伤机制，无需抗原呈递，不受主要组织相容性复合体（MHC）限制，且起效速度快。此外，NK细胞不含TCR，因此异体使用不会引发移植物抗宿主病（GvHD）。

非工程化NK细胞主要源自外周血，其次为造血干细胞。目前，该疗法在恶性血液肿瘤领域占主导，占比高达65%，主要适应症包括急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征以及多发性骨髓瘤。而在实体瘤领域，其占比为35%，研究热点集中于非小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤和头颈部肿瘤等。

据粗略统计，全球近90%的NK细胞疗法是自体/异体NK细胞疗法。对比国内外进展，国外研究项目整体上稍领先。如CytoImmune、Celularity、Artiva Biotherapeutics、NKGen Biotech等公司已有候选药物推进临床；而国内则多为早期研发阶段，目前启函生物、恩凯赛药、景达生物等进展稍领先。

▲国内外部分NK细胞疗法企业及研发进展（个人整理，如有疏漏错误，欢迎补充指正）

Celularity作为NK细胞疗法领域的代表性企业，专注于开发胎盘衍生的同种异体细胞疗法，包括未修饰的NK细胞、工程化的NK细胞、间充质样贴壁基质细胞（ASC）和工程化T细胞，适应症覆盖癌症，免疫，传染病和退行性疾病等多个领域。

其主导候选药物CYNK-001为冷冻保存的未经基因编辑修饰的同种异体NK细胞疗法。而另一款NK细胞疗法CYNK-101则是一种实验性的基因工程化NK细胞疗法，旨在通过新型抗体联用增强ADCC效应。

工程化NK细胞疗法

尽管非工程化NK细胞疗法取得了一定的进展，但随着基因编辑技术的发展，对NK细胞进行工程化改造已成为增强其靶向杀伤肿瘤活性与持久性的重要途径。CAR-T细胞疗法的局限性促使人们将目光投向NK细胞，兼具良好的安全性和较低的免疫排斥反应的CAR-NK细胞疗法应运而生。

CAR-NK细胞疗法已经在胶质母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、肝癌等多个癌症治疗领域取得一定进展，其研发思路借鉴CAR-T疗法，同时发挥NK细胞的独特生物学特性。CAR-NK细胞疗法中NK细胞的主要源自NK-92细胞系。相较而言，CAR-NK细胞疗法在实体瘤和血液瘤的应用中占比相当。

同种异体 CAR-NK细胞的主要优势在于随用随取，这得益于良好的冻存工艺，以从特定的细胞源产生大量的同质批次。CAR-T细胞疗法的创始人之一 Carl June 博士也曾公开表示看好CAR-NK 细胞疗法在肿瘤免疫治疗中的发展。

目前，绝大多数CAR-NK细胞疗法处于临床1期，尚无CAR-NK细胞疗法进入临床3期。全球范围内，Fate Therapeutics、Nkarta等公司是CAR-NK领域最早一批“弄潮儿”，Artiva Biotherapeutics、Century、Takeda等企业也紧随其后。在国内，英百瑞、国健呈诺等企业也已抢先进入第一梯队。

▲国内外部分CAR-NK企业及研究进展（个人整理，如有疏漏错误，欢迎补充指正）

此外，国内景达生物、传奇生物、优凯瑞、科济生物、星奕昂、博生吉医药、济因生物等一些企业也正在积极布局，但目前还处于早期阶段。

从技术路径上来看，通过改造NK细胞表达细胞因子如IL-15、IL21以增强其体内增殖和持久性成为一类重要途径，如前文文献提到的IL12工程化改造后的NK细胞具有卓越的肿瘤控制能力。另一方面，利用细胞受体FcγRIII （CD16）与肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合，介导ADCC作用，也是提升NK细胞杀伤力的关键技术。同时，为增强CAR-NK疗法的安全性，多家企业采用“装载”安全开关的方式，如逻辑回路、TGFβ开关、EGFR安全开关等，以防止脱靶效应。

值得一提的是，除了CAR-NK细胞疗法之外，TCR-NK细胞疗法作为另一类新型同种异体细胞疗法，将NK细胞固有的泛癌杀伤机制、效率与TCR的靶向能力相结合，展现出治疗多种难治性癌症的潜力。2023年7月，美国FDA批准了首款TCR-NK细胞疗法（NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的IND申请。

NK细胞联合疗法——NK细胞接合器

鉴于NK细胞数量稀少、肿瘤浸润有限及免疫抑制微环境等多挑战，NK细胞接合器的开发成为提升NK细胞疗法有效性的重要途径。NK细胞接合器不仅能通过ADCC直接杀伤肿瘤细胞，还可以激活NK细胞释放多种细胞因子，同时仅在肿瘤部位激活NK细胞，从而显著增强其疗效。

不少原本持续在NK细胞领域布局的公司包括赛诺菲、默沙东等制药大企业，也不再局限于NK细胞本身，纷纷将NK细胞接合器纳入了未来的发展之中。目前，Affimed、GT Biopharma、Acepodia、Innate Pharma、Dragonfly 、23 and Me、Cytovia等公司在此领域进展较快，而国内目前入局企业还相对较少，仍有巨大的发展空间。

▲NK细胞接合器领先企业（个人整理，如有疏漏错误，欢迎补充指正）

NK细胞接合器可以同时靶向肿瘤细胞抗原以及NK细胞活化受体，将NK细胞与肿瘤细胞拉在一起来实现对肿瘤细胞的杀伤，因而具备独特的优势。该赛道的企业虽然相对较少，但随着未来技术更迭和临床推进，相信这一赛道将是一个颇具潜力的赛道。

总结

总的来说，NK免疫细胞疗法、CAR-NK及NK细胞接合器等创新NK疗法的问世，突破了NK细胞传统上局限于固有免疫的范畴，也更加验证了其在癌症治疗领域的巨大潜力的广阔应用前景。然而，目前的NK细胞相关疗法仍处于发展的初期阶段，各方面仍然面临诸多挑战和难题，要想实现NK细胞治疗的愿景，还需要持续进行深入探索与研究。

参考资料：

1.https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00272-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1535610824002721%3Fshowall%3Dtrue

2.https://mp.weixin.qq.com/s/w3rTm2J9bmrCO_rGh6Oj3w

3.https://mp.weixin.qq.com/s/HXiSQG-h4wShexnY9HHdOw

4.https://mp.weixin.qq.com/s/Gwj_DoNZHdvwWNVZ8z5YqA

5.https://mp.weixin.qq.com/s/VyBSVOXnpOE_zoRmzZjMtQ