来源:美中药源    2017-01-10

【新闻 事件】：今天日本制药老大武田宣布将以 52 亿美元收购美国生物技术公司 Ariad。Ariad 仅有一个上市产品 ponatinib (Iclusig)用于耐药 CML 和部分 ALL 和一个晚期在研产品 brigatinib 用于 ALK 阳性耐药肺癌。Iclusig 预计峰值销售 5 亿美元，适应症能扩展有望再添 2 亿美元。Brigatinib 已获得 FDA 突破性药物地位和优先审批权，PDUFA 日期是今年四月。这个产品预计峰值销售 5 亿美元。

【药源解析】：武田在 88 亿美元收购千禧药业后进入多发性骨髓瘤，今天这个收购将提高武田在血液肿瘤领域的地位，Ariad 的产品在武田更大的市场推广下也可能有更好市场表现。因为重磅药物 Actos 专利已过期、Velcade 也即将过期，所以武田急需补充产品线，去年公开宣布准备了 150 亿美元寻找 100 亿美元大小企业收购。虽然 Ariad 的产品有限，但不确定性很小。千禧的在研产品线在武田手里基本全军覆没，所以武田也没啥心情玩高难动作。

Ponatinib 和 brigatinib 都是用于对 first-in-class 药物耐药病人。Ponatinib 于 2012 年被 FDA 加速批准上市，去年转正正式上市。Ponatinib 本来是作为格力为的 me-too 开发，但选择性远远不如格力为。虽然 Ponatinib 因选择性低对所有对格力为耐药的变异 ABL 蛋白有效，但也更容易造成毒副反应。2013 年 Ponatinib 因血栓和肝毒性曾被 FDA 叫停销售一段时间，后携黑框警告返市。Brigatinib 思路类似，用于 crizotinib 耐药人群，虽然和 crizotinib 头对头的临床试验已经开始。

在免疫疗法出现之前，抗癌药几乎不可避免地会出现耐药。激酶抑制剂耐药多因为蛋白变异，所以针对变异蛋白的换代产品肯定有需求。这类靶点确证程度高，风险较小，所以为 me too 厂家提供一定机会。增加活性范围、对抗耐药通常以降低选择性为代价，从药化角度看也相对容易。而末线病人对毒副作用的容忍度较高，所以可以接受选择性差的后续药物。Brigatinib 的 me-too 特征更加明显，只是用一个磷氧基代替诺华 Ceritinib 的砜基加其它一些微小改动。但是耐药人群显然不如一线人群大，所以这类药物算是专科药里的专科药。ALK 阳性人群本来只有 5% 左右，而现在已有三个上市药物。所以这类针对变异的药物虽然研发风险较小，但市场风险更大，只能依靠高药价收回成本。现在 Ponatinib 一年高达 20 万美元，继续涨价空间有限。

Ariad 在 2009 年和礼来曾有一场著名的专利官司，和现在安进与赛诺菲 / 再生元的官司类似。他们的一个专利比安进的 PSCK9 抗体专利还广泛，保护了所有调控 NF-KB 这个关键转录因子的药物，结果被判专利无效。

现在 Ariad 这个大小的企业最受青睐，一是对收购方原有的研发、销售产品线干扰较小，另外很多药厂能比较容易找到这样规模的资金。正因为如此，这类企业的市场价不断飙升，去年竞拍 Medivation 盛况为历史少见。所以有些专家质疑虽然这种收购对企业文化影响较小，但这样的高价格是否能为收购者带来足够回报。