“新药研发劲旅”三代ALK抑制剂，耐心耕作即将商业化兑现

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“新药研发劲旅”三代ALK抑制剂，耐心耕作即将商业化兑现: 产业资讯 药融圈 2024-10-29 426

根据世界卫生组织下属的国际癌症研究机构统计，肺癌正重新成为全球第一大癌症。2022年，肺癌新发病例高达248.1万例，占据了全球癌症新增病例的12.4%。在国内，肺癌亦是发病率最高的癌种。其中，非小细胞癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占所有肺癌病例的约85%。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因，在约5-7%的NSCLC患者中发生，基于NSCLC庞大的患者群体，ALK融合阳性患者数量不容小觑。针对ALK融合基因的靶向治疗已成为此类患者的主要治疗策略，作为一线治疗方案写入了中国临床肿瘤学会（CSCO）以及美国国立综合癌症网络（NCCN）制定的治疗指南。

药融圈获悉，Ficonalkib（SY-3505）是首药控股（北京）股份有限公司自主研发的第三代ALK激酶抑制剂（TKI），是国内首个进入临床研究，也是目前进度最快的国产第三代ALK-TKI。

临床前及早期临床研究结果均表明Ficonalkib对野生型ALK及多种耐药突变（如L1196M、G1202R等）具有显著活性，展现出良好的疗效与安全性。目前，Ficonalkib在ALK阳性晚期NSCLC初治患者中对比克唑替尼的关键III期临床研究（NCT06254599）正在有序推进，旨在评估其有效性及安全性。

根据最新披露的信息，该研究中有一例ALK阳性晚期NSCLC伴随脑转移的初治患者，在接受Ficonalkib治疗后，所有病灶均实现了完全缓解。

该患者为55岁男性，于2021年12月确诊为ALK阳性肺腺癌。患者先后接受了两周期的新辅助化疗（培美曲塞+卡铂）、根治性手术和术后放疗，以及术后两周期辅助化疗（培美曲塞+卡铂）。2024年6月复查时，胸部CT显示右肺下叶术后条状高密度影，右侧胸膜结节状增厚伴少量积液，两肺多发实性小结节。头颅增强CT显示右侧额叶有结节状强化灶，考虑为脑转移。

2024年7月4日，患者入组Ficonalkib关键III期临床研究。基线影像学评估显示右肺下叶存在可测量靶病灶，另有肺部多个非靶病灶，包括两肺多发结节、右侧胸膜结节及少量胸腔积液。头颅MRI显示右侧额叶存在非靶病灶。

NGS基因检测结果显示肿瘤组织中存在EML4（外显子6）- ALK（外显子20）框内融合（NM_019063.5, NM_004304.5），符合ALK靶向治疗标准。

该患者符合Ficonalkib III期临床试验的入组标准，接受每日一次600 mg剂量的Ficonalkib胶囊口服治疗，每3周为一个给药周期。治疗6周后，增强CT和脑部MRI结果显示患者右肺下叶靶病灶完全消失，颅内非靶病灶完全消失（图1）。但肺部多发小结节、右侧胸膜结节及胸腔积液仍存在。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），患者达到部分缓解（PR）。

患者继续接受治疗，12周后的影像学检查显示，所有靶病灶和非靶病灶（包括肺部及头颅病灶）均完全消失（图1），患者达到完全缓解（CR）。表明Ficonalkib对该患者的肿瘤具有显著的抑制作用。

图1 | 患者在Ficonalkib治疗期间各病灶不同时间点的影像学检查结果

后续患者将继续接受Ficonalkib治疗，并按照临床试验方案规定，定期进行影像学检查以监测疗效。随访计划包括定期的增强CT和头颅MRI，以确保及时发现复发或新病灶。

该病例的治疗结果表明，患者在接受每日600 mg Ficonalkib口服治疗12周后，影像学评估显示所有肿瘤病灶（包括靶病灶和非靶病灶）均完全消失，达到了完全缓解。患者的颅内病灶在治疗后6周内完全消退，且未出现新发病灶。这一结果在ALK融合基因阳性且伴有脑转移的初治患者中具有重要的临床意义，表明Ficonalkib不仅迅速控制了原发肿瘤及其转移病灶，还在短期内实现了全面缓解，特别是在颅内病灶的治疗方面显示出显著疗效。此外，患者在治疗期间的不良反应轻微，主要表现为1-2级的胃肠道反应和肝功能异常，整体耐受性良好。这一案例为Ficonalkib作为一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的潜在应用价值提供了支持，为后续临床试验的开展提供了有力的保证。

据了解，首药控股是国内首个同时拥有二代、三代 ALK 激酶抑制剂的创新药企，能够满足 ALK阳性非小细胞肺癌患者从一线、二线到三线及以上线数的序贯治疗需求，未来有望实现ALK阳性非小细胞肺癌患者全流程用药管理。

在非小细胞肺癌这一大病种治疗领域，首药控股重点布局了多款候选药物，除了前文提到的三代ALK/LTK抑制剂Ficonalkib（SY-3505）之外，还包括二代ALK/FAK抑制剂康太替尼（CT-707/SY-707）、首个完全国产的高选择性RET抑制剂SY-5007、高活性KRAS（G12C）抑制剂SY-5933等，靶点覆盖面广泛。

就在最近，该公司肺癌管线又迎来好消息。

10月23日，首药控股宣布收到国家药品监督管理局下发的《受理通知书》，公司完全自主研发的康太替尼颗粒（CT-707，申报商品名：首要泽®）单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的新药上市申请（NDA）获得受理。

CT-707（SY-707）是首药控股完全自主研发的第二代ALK激酶抑制剂。2024年上半年，CT-707治疗ALK阳性NSCLC患者的关键性III期临床试验完整数据读出，主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。与对照组相比，CT-707在治疗ALK阳性NSCLC患者中取得了显著且有临床意义的改善，安全性方面同样展现出独特的优势，未来有望丰富我国ALK阳性NSCLC患者的治疗选择，进一步提高国内患者的用药可及性。

SY-5007是国内第一个完全自主研发的选择性RET抑制剂，已披露的临床数据显示其在RET阳性非小细胞肺癌患者（包括初治和经治患者）显示了优异的抗肿瘤活性且安全性良好。目前首药控股已经完成针对RET阳性非小细胞肺癌的关键临床II和III期试验的受试者入组工作，一些关键数据也将陆续读出。按照预计SY-5007将于2025年上半年申报NDA，有望成为国内第一个实现商业化的RET抑制剂。

首药控股是国内唯一一家同时拥有KRAS(G12C)抑制剂（SY-5933）和FAK抑制剂（CT-707/SY-707）的创新药企，临床前研究显示二者在KRAS(G12C)突变的多种肿瘤模型中具有显著的协同抑制活性。随着后续临床试验的开展，该联用组合未来会在多种KRAS(G12C)突变肿瘤的一线治疗中发挥极大潜力。