创新药是利用新的作用机制的疗法，为挑战性疾病提供了新方法。2024年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准的50个新的分子实体中有24个被认定为创新药，那么2025能否更上一层楼?

Donidalorsen

Donidalorsen‌是一款由Ionis Pharmaceuticals研发的反义寡核苷酸(ASO)疗法，旨在作为遗传性血管性水肿(HAE)的预防性治疗。Donidalorsen通过靶向肝脏递送，抑制前激肽释放酶(PKK)的产生，从而减少缓激肽的释放，达到预防HAE发作的效果。‌

Donidalorsen的新药申请(NDA)已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)的接受，预计FDA的决策日期为2025年8月21日。如果获得批准，Donidalorsen将成为首个预防HAE发作的药物，填补了这一治疗领域的空白‌。此外，日本大冢制药已获得在欧洲和亚太地区商业化Donidalorsen的独家权利，并计划在今年向欧洲药品管理局(EMA)提交营销授权申请(MAA)‌。

Fitusiran

‌Fitusiran‌是由赛诺菲开发，是甲型和乙型血友病的首选药物。血友病是一种罕见的遗传性出血疾病，血液不能正常凝结，即使是轻伤也会导致过量出血。这种疾病是由特定凝血因子缺乏或功能障碍引起的。

‌Fitusiran是一个小干扰RNA(siRNA)旨在减少抗凝血酶生成的治疗药物，抗凝血酶是一种抑制血液凝固的蛋白质。通过降低抗凝血酶水平，‌Fitusiran旨在增强凝血酶生成，重新平衡止血和预防血友病患者的出血事件。

传统的血友病治疗包括定期静脉输注凝血因子浓缩物，以替代缺失或不足的凝血因子。由于给药的频率和抑制剂的发展，这些治疗可能是繁重的，使得因子替代不太有效。Fitusiran为皮下给药，不依赖于因子，适用于有或无抑制剂的患者。

Ivonescimab

由康方生物开发的Ivonescimab适用于非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)，但可以扩展到其他类型的癌症。Ivonescimab是一种人性化的双特异性抗体它同时针对癌症发展中的两条途径:

程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)：PD-1是免疫细胞上的一种检查点蛋白，当与其配体PD-L1结合时，会抑制免疫反应，使癌细胞逃避检测。Ivonescimab与PD-1结合，防止其与PD-L1相互作用，以提高机体对肿瘤细胞的免疫反应。

血管内皮生长因子(VEGF):：VEGF促进新血管的形成(血管生成)，新血管为肿瘤提供营养，促进肿瘤的生长。通过与VEGF结合，Ivonescimab抑制了这一过程，使肿瘤缺乏血液供应。

PD-1和VEGF的双重机制同时增强抗肿瘤免疫和抑制肿瘤血管生成。传统的癌症疗法通常针对单一途径，由于肿瘤生物学的复杂性质，这可能会限制其有效性。与单独抑制PD-1或VEGF的疗法相比，这种综合方法有可能产生更强的抗肿瘤效果。

在临床研究中，Ivonescimab已经论证在晚期实体瘤患者中具有可管理的安全性的有前途的抗肿瘤活性。

Mirdametinib

SpringWorks Therapeutics正在开发1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤的候选药物。1型神经纤维瘤病(NF1)是一种影响神经组织生长和发育的遗传疾病。它是由NF1基因突变引起的，该基因编码一种叫做神经纤维蛋白的蛋白质。神经纤维蛋白通过调节细胞生长发挥肿瘤抑制因子的作用，但NF1基因的突变导致不受控制的细胞增殖。

丛状神经纤维瘤(PNs)是一种发生在NF1患者身上的特殊类型的肿瘤。它们沿着外周神经发展，由异常神经组织和结缔组织的复杂网络组成。虽然它们是非癌性的，但它们可以广泛生长并导致严重的并发症。

Mirdametinib是MEK1和MEK2的选择性抑制剂，它们是MAPK/ERK信号通路的关键成分。这种途径在各种肿瘤中通常过于活跃，包括那些与NF1相关的肿瘤。通过抑制MEK1/2，mirdametinib减少下游蛋白ERK1和ERK2的磷酸化和活化，导致肿瘤细胞增殖和存活减少。关键的2b期试验论证显著减少肿瘤，具有可管理的安全性。

目前，NF1相关丛状神经纤维瘤的治疗选择有限，尤其是对成年人。Mirdametinib的口服给药和渗透中枢神经系统的能力使其成为缺乏选择的患者的方便选择。

Plozasiran

由Arrowhead Pharmaceuticals正在开发严重的高甘油三酯血症(SHTG)和家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)的同类候选药物，可能在2025年上市。SHTG是一种以血液中甘油三酯水平极高为特征的疾病。甘油三酯是一种储存在体内的脂肪脂质，用于提供能量，但过高的水平会导致严重的健康并发症。

FCS是一种罕见的遗传疾病，由于乳糜微粒的积累，导致甘油三酯严重升高，乳糜微粒是负责在血液中运输甘油三酯的脂蛋白颗粒。

Plozasiran，以前被称为ARO-APOC3，是一个RNA干扰(RNAi)治疗减少载脂蛋白C-III (APOC3)的产生。APOC3是甘油三酯代谢的关键调节剂——水平升高与甘油三酯增加以及胰腺炎和心血管疾病的风险增加有关。

通过特异性沉默肝细胞中APOC3基因的mRNA转录物，Plozasiran减少了APOC3的合成，导致血流中富含甘油三酯的脂蛋白减少。

目前对严重高甘油三酯血症和FCS的治疗选择有限，通常涉及饮食限制和降脂药物，可能无法充分控制甘油三酯水平。

在临床研究中，Plozasiran论证降低甘油三酯水平的显著功效。例如，在患有严重高甘油三酯血症的患者中，Plozasiran治疗导致大多数参与者的甘油三酯水平低于与急性胰腺炎风险相关的500 mg/dL阈值。此外，还观察到其他甘油三酯相关脂蛋白参数的改善。

RGX-121

RGX-121是由REGENXBIO开发的用于治疗粘多糖贮积症2型(MPS 2)-亨特综合征的药物，MPS 2是一种罕见的隐性遗传疾病，由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(I2S)缺乏引起。这种酶负责分解糖胺聚糖(GAGs)，这是一种参与建立结缔组织的复杂糖分子。

没有足够的I2S，糖胺聚糖在全身细胞中积累，导致影响多个器官和中枢神经系统(CNS)的进行性损伤。这种积累导致一系列症状，如发育迟缓、器官增大、骨骼异常和神经功能衰退。

目前的治疗方法，如静脉内酶替代疗法(ERT)，穿越血脑屏障的能力有限，这使得它们在解决该疾病的神经方面不太有效。

RGX-121是一次性的基因治疗使用腺相关病毒(AAV9)载体将编码I2S酶的基因直接递送至中枢神经系统。通过将I2S基因的功能副本引入中枢神经系统细胞，RGX-121旨在恢复I2S酶的产生，使积累的糖胺聚糖得以分解，并有可能停止或逆转神经症状的发展。这种靶向输送旨在提供中枢神经系统内酶的永久来源，克服目前ERTs的局限性。

在正在进行的CAMPSIITE试验中，RGX-121已经证明有希望的结果。值得注意的是，接受关键剂量水平的RGX-121的患者表现出硫酸乙酰肝素(HS) D2S6的脑脊液(CSF)水平中值减少85%,接近正常水平，并持续长达两年。

Suzetrigine

由 Vertex Pharmaceuticals研发的Suzetrigine，以前称为VX-548，是一种选择性抑制电压门控钠通道NaV1.8的口服镇痛药。NaV1.8主要在外周痛觉神经元中表达，在传递疼痛信号中起着至关重要的作用。通过靶向NaV1.8，Suzetrigine在不影响其他钠通道的情况下调节疼痛传递，潜在地降低了与选择性较低的镇痛药相关的副作用的风险。

疼痛管理策略通常依赖于阿片类药物，这带来了成瘾和其他副作用的风险。如果在2025年获得批准，Vertex的第一种候选药物可以提供非阿片替代物疼痛管理。

Suzetrigine已经论证治疗中度至重度急性疼痛的功效。在3期临床试验中，它符合主要终点，显示与安慰剂相比，在接受外科手术的患者中疼痛明显减轻。

然而，结果是混合的对于神经病理性疼痛，Suzetrigine在减轻疼痛方面没有表现出与安慰剂的显著差异。

Telisotuzumab vedotin

由艾伯维开发的Telisotuzumab vedotin，也称为Teliso-V，是一种抗体-药物结合物(ADC)靶向过度表达c-Met蛋白的癌症。c-Met是一种受体酪氨酸激酶，参与细胞过程，如生长、存活和转移。在包括非小细胞肺癌在内的各种癌症中，c-Met的过度表达与肿瘤进展和不良预后相关。

ADC包括两个主要元件:

单克隆抗体(telisotuzumab):该抗体特异性结合癌细胞表面的c-Met蛋白。

细胞毒剂(单甲基auris tatin E–MMAE):一旦抗体与c-Met结合，ADC被癌细胞内化。在细胞内，MMAE被释放，导致细胞周期停滞和程序性细胞死亡。

目前，在非小细胞肺癌还没有批准专门针对c-Met过度表达的癌症疗法。Telisotuzumab vedotin通过将细胞毒性剂直接输送到表达c-Met的肿瘤细胞，可以提高疗效，同时将对正常组织的损害降至最低。

2024年9月，艾伯维公司向美国食品药品监督管理局(FDA)提交了针对之前接受过治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的全球首创药物Telisotuzumab vedotin的生物制品许可申请(BLA)，该药物有望于2025年获批上市。

UGN-102

UGN-102将化疗药物丝裂霉素与乌龙制药公司的专有反向热凝胶技术相结合。这种制剂在低温下以液体形式直接注入膀胱，当在膀胱内达到体温时，会转变为凝胶，从而延长丝裂霉素与膀胱内壁的接触时间。这种延长的接触时间增强了药物有效消融癌细胞的能力。

目前，低级别非肌层浸润性膀胱癌(LG-IR-NMIBC)的标准治疗是经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)，这是一种通过手术切除肿瘤的程序。然而，TURBT与出血、感染以及高复发率等风险相关。UGN-102提供了一种非手术的替代方案，可以在门诊环境中给药，潜在地减少了重复手术的需求。

在3期临床试验中，UGN-102在首次使用后3个月的完全缓解率为79.6%。在那些达到完全缓解的患者中，有82.3%在12个月时维持了缓解状态，显示出持久的疗效。

此外，试验还表明，UGN-102无论是否联合TURBT，与单独使用TURBT相比，可将复发、进展或死亡的风险降低55%。如果在2025年获批，这种首创药物将成为首个获得FDA批准的LG-IR-NMIBC非手术治疗方案。

UX111

A型Sanfilippo综合征，也称为粘多糖贮积症3A型(MPS 3A)，是一种罕见的遗传疾病，类似于Hunter综合征，由乙酰肝素N-硫酸酯酶缺乏引起。这种酶的缺乏导致硫酸乙酰肝素在身体细胞中的积累。

这种积聚主要影响中枢神经系统，导致进行性神经变性。患有MPS 3A的儿童通常会经历发育迟缓、行为问题、睡眠障碍以及认知和运动功能下降。目前，还没有获得批准的治疗方法来解决这种疾病的根本原因。

UX111是一种基因疗法，它将编码乙酰肝素N-硫酸酯酶的SGSH基因的功能拷贝直接传递到中枢神经系统。利用AAV载体，通过单次静脉输注进行治疗。一旦被递送，功能基因能够产生缺陷酶，促进累积的硫酸乙酰肝素的分解。

在临床研究中，UX111表现脑脊液硫酸乙酰肝素水平降低，这是一种指示疾病活动的生物标志物。此外，初步数据表明，在接受治疗的患者中，神经认知功能可能稳定或改善。

Ultragenyx Pharmaceuticals公司计划寻求加速批准UX111。FDA已经同意将脑脊液硫酸乙酰肝素作为评估治疗效果的替代终点。Ultragenyx于2024年12月提交了其BLA，有可能使UX111成为第一个被批准用于治疗A型Sanfilippo综合征的药物。