2025年2月19日，欧盟委员会(EC)正式有条件批准默沙东(MSD)的HIF-2α抑制剂Belzutifan(商品名：Welireg)上市，用于治疗两种适应症：

VHL病相关肿瘤：包括需治疗的肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)的成人患者，且不适合局部治疗;

晚期透明细胞肾细胞癌(ccRCC)：接受过PD-(L)1抑制剂及至少两种VEGF靶向治疗后仍进展的患者。

此次获批基于两项关键临床试验(LITESPARK-004和LITESPARK-005)，标志着欧盟首次迎来针对这类患者的全身性口服疗法，为传统治疗失败人群提供了突破性选择。

HIF-2α抑制剂：精准阻断肿瘤“生存信号”

Belzutifan是全球首款靶向HIF-2α的口服小分子抑制剂。HIF-2α是低氧诱导因子的关键亚基，在VHL基因突变或失活的肿瘤(如90%的ccRCC)中异常积累，驱动癌细胞增殖、血管生成和免疫逃逸。Belzutifan通过抑制HIF-2α的活性，阻断下游致癌信号通路，从而抑制肿瘤生长和转移。

其独特机制不仅适用于VHL遗传病患者，也覆盖了因自发VHL突变导致HIF-2α过表达的晚期ccRCC患者，具有广泛的治疗潜力。

Belzutifan是首个获批上市的HIF-2α抑制剂，此前已在美国、英国、加拿大等多个国家和地区获得批准。

新药疗效

在LITESPARK-004试验中，Belzutifan在VHL相关RCC患者中取得了49%的客观缓解率(ORR)，均为部分缓解(PR)。

在VHL相关CNS血管母细胞瘤患者中，ORR为63%，完全缓解(CR)率为4%，PR率为58%。在VHL相关pNET患者中，ORR为83%，CR和PR率分别为17%和67%。

数据总结

肾细胞癌(n=61)：客观缓解率(ORR)49%，56%患者缓解持续≥12个月;

CNS血管母细胞瘤(n=24)：ORR 63%，73%缓解持续≥12个月;

pNET(n=12)：ORR 83%，50%缓解持续≥12个月。

LITESPARK-005试验显示，Belzutifan在晚期ccRCC患者中的疗效优于依维莫司。Belzutifan组的中位无进展生存期(PFS)为5.6个月，与依维莫司组相当，但在12个月和24个月时的无进展生存率更高。Belzutifan组的ORR为22%，远高于依维莫司组的3%。

数据总结

对比依维莫司，Belzutifan降低疾病进展或死亡风险25%，中位无进展生存期(PFS)为5.6个月;

ORR达22%(含3%完全缓解)，显著优于对照组。

新药安全性

在LITESPARK-004试验中，15%的患者发生严重不良事件(SAE)，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和中央视网膜静脉阻塞。

39%的患者需要中断剂量，最常见原因是疲劳、贫血和恶心。13%的患者需要减少剂量，主要是由于疲劳。

在LITESPARK-005试验中，38%的患者发生SAE，最常见的是缺氧、贫血和肺炎。6%的患者因不良事件永久停药，主要是由于缺氧和出血。

39%的患者需要中断剂量，65岁或以上的患者中断剂量的比例更高。13%的患者需要减少剂量，主要是由于缺氧和贫血。

参考文献：European Commission Approves Belzutifan for VHL Disease–Associated Tumors, Advanced ccRCC.

原文链接：

https://www.merck.com/news/welireg-belzutifan-receives-first-european-commission-approval-for-two-indications/