引言

当全球生物医药产业驶入深水区，创新药“出海”已不仅是企业扩张的必选项，更是中国医药产业升级的战略支点。日本作为全球第三大医药市场，与中国药企在靶点开发、成本控制方面优势互补，成为中国创新药企出海的重要一站。

中国医药创新促进会始终致力于深化中日医药产业合作，并在医药创新领域取得了一系列实质性成果。为全面助力中国药监、生物技术公司、投资界深入了解日本药品监管法规、申报流程、沟通交流以及生产和检查等相关事宜，我会联合研发客、上海市生物医药科技产业促进中心以及泰格医药，共同开设“出海日本”专栏，特邀日本法规监管领域的资深专家发布专业性文章。撰稿人包括著名的药品开发及监管专家植村昭夫博士、东内祥浩先生和高野哲臣先生。同时还将对日本政府、学术界以及中日两国业内专家进行访谈，共同探讨开发及监管热门话题。

中国药促会中日医药合作交流

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医药研发达人中文版“出海日本”第3期作为A系列《日本的临床试验和药品市场》的第二篇，由高野哲臣先生执笔，延续2月14日出版的第1期内容，继续探讨“日本临床试验的历史(下)”。

医药研发达人主编 高野哲臣( t2T Healthcare股份公司总裁兼首席执行官 )

在第1期中，我介绍了ICH E6(R1)(GCP)(1996年6月达到第4阶段，日本于1998年4月全面实施)及E5(R1)(种族因素)(1998年2月达到第4阶段，日本于1998年8月颁布实施)这两项ICH指导原则在1998年实施后，至2012年左右日本从“桥接试验”向“国际多中心临床试验(MRCT)”的战略转变过程(按A→B→C→D顺序演变)。

本期将重点论述2017年11月达到第4阶段并于2018年6月在日本实施的ICH E17(MRCT指导原则)的影响，以及2022年后日本政府应对“药品错失和药品上市延迟”的措施所带来的日本临床试验格局变化。

需注意的是，本文中多处包含笔者的主观观点，请读者自行斟酌。

01

备受日本及东亚期待的ICH E17制定工作

中国的药监改革始于2015年前后，但在更早的2012-2013年，亚洲地区MRCT面临的主要问题是东亚各国/地区(如日本、中国、韩国、中国台湾等)的监管机构在NDA审批时对本土临床试验数据(Ⅲ期试验入组病例数)的独自要求。

图1为笔者在2012年4月上海第五届国际生物医药产业发展创新论坛上展示的幻灯片之一。如图所示，当时中国、日本、中国台湾和韩国各自对本土入组病例数设有严格规定。若这四个国家和地区参与同一项关键Ⅲ期MRCT，为满足东亚地区的监管要求，仅这四个国家和地区就必须承担全球过半数的入组量，导致不均衡且不合理的冲突。

图1. 亚洲各监管机构对Ⅲ期试验中本土病例数的要求

(高野哲臣，安斯泰来制药，第五届国际生物医药产业发展创新论坛，上海，2012年4月12日)

ICH E17由日本监管机构提议，并由日本PMDA担任报告人。

2014年5月完成概念文件终稿，同年6月经指导委员会批准并成立专家工作组(Expert Working Group, EWG)，三年后的2017年11月达到第4阶段共识。

ICH E17 的第4阶段最终版在其“1.1. 目的”中明确：

Ø“本指导原则旨在说明MRCT计划与设计的一般原则，目的是提高MRCT在全球监管递交中的可接受度。”

同时在其“1.2. 背景”部分则提到：

Ø “在药物开发全球化的时代，开展一个全球性的药物开发项目可能具有挑战，一方面是因为监管机构提出截然不同的、有时甚至相互冲突的要求。”

换言之，缓解上述不均衡且不合理的冲突、提升MRCT结果在各国/地区NDA审批中的接受度，正是ICH E17 MRCT指导原则制定的一个重要契机。

实际上，根据2016年7月下旬的《日刊药业》报道，EWG曾传递关于这种放松管制的信息：“将有可能比以前更灵活地考虑需要多少日本受试者”“虽然到目前为止一直考虑‘日本’的必要病例数，一旦指导原则完成，就有可能通过在规划阶段将日本、中国、韩国等国家和地区的受试者合并为‘东亚人群’以满足病例数量要求”。这一积极表述令制药企业充满期待。

在2016年5月6日的第2阶段草案征求意见稿中，合并区域(Pooled Regions)的示例包括了北美、欧洲和东亚也囊括在内。

然而在2017年11月16日的第4阶段最终版中，却仅保留北美(加拿大与美国)的示例，删去了欧洲和东亚的表述。

【2016年5月6日的第2阶段草案征求意见稿】

合并区域(Pooled Regions)示例：东亚、欧洲、北美等。

Examples of pooled regions include East Asia, Europe, and North America.

【2017年11月16日的第4阶段最终版】

合并区域与合并亚群(Pooled Regions and Pooled Subpopulations)：

例如，将加拿大与美国合并为北美区域常常被认为合理，因为两国的医疗实践与合并用药使用情况均相似。

For example, pooling Canada and the United States into a North American region is often justified because of similar medical practices and similar use of concomitant medications.

【2017年11月16日的第4阶段最终版】

合并区域(Pooled Regions)：

如果认为某些区域受试者的研究疾病和/或药物相关的内在因素和/或外在因素具有足够的相似性，则在计划阶段合并这些地理区域、国家或监管区域。

Pooling some geographical regions, countries or regulatory regions at the planning stage, if subjects in those regions are thought to be similar enough with respect to intrinsic and/or extrinsic factors relevant to the disease and/or drug under study.

合并策略(Pooling Strategies)尤其是合并区域(Pooled Regions) 本被视为解决东亚各国家和地区独立病例数要求的E17的核心方案，被在日本和亚洲进行临床开发和业务的制药公司高度期待，但在第4阶段最终版及后续研讨会中，EWG成员的解释令这一期待彻底破灭。

值得注意的是，在制定 E17 的过程中，从2016年5月的第2阶段到2017年11月的第4阶段，EWG的考虑和立场发生了明显的变化，对合并区域的灵活性态度骤然收紧，这一变化不仅笔者有所察觉，业界亦有同感。

事实上，由于2015年10月ICH改革，ICH监管成员在 2016 年 11 月之后迅速扩充，在 E17 EWG 中，成员人数也有所增加。至2017年9月底，E17 EWG已扩展至包括巴西、中国、韩国、中国台湾、新加坡等在内的15个团体30位成员。

目前尚不清楚是由于中途发生了 E17 EWG 成员组成的变化，还是由于收集到的公众意见影响较大，导致影响了 E17 第4阶段的结果。其结局是：E17 实施后各监管机构对“合并区域”的要求极为严苛，制药企业难以实施最初设想的通过将日本、中国和韩国等的受试者合并为“东亚人”来满足所需病例数的新开发战略，最终被迫放弃。

因此，在 E17 实施之后，各药企在选择将哪些东亚国家和地区纳入到欧美的 MRCT 以达到东亚的上市目标时变得更加谨慎。其结果是 2022 年左右之后，新兴创新药企主导的临床试验以及罕见病、罕见肿瘤和儿科临床试验，很少在优先级较低的东亚国家和地区(例如日本)开展，导致发生药品缺失和再次出现药品上市延迟。

ICH E17的关键信息之一，本是“通过MRCT避免新的药品上市延迟发生”，但因合并策略的严苛执行与业界预期和了解脱节，反而在实施后加剧了东亚部分国家的药品上市延迟问题。

02

E17 MRCT指导原则与日本原有的MRCT指导原则

ICH E17指导原则基于“全球优先”理念，强调从全球数据中评估各区域一致性;而在E17之前日本原有的MRCT指导原则(图2)则秉持“本土优先”原则，重视全球试验中的本土数据。二者理念和路径相悖，虽说在2023年12月25日对本土的MRCT指导原则作了部分修订，但从2018年6月在日本实施的ICH E17到现在，两份指导原则均有效，导致产业界的误解和困惑。

图2. 日本原有的MRCT指导原则

(高野哲臣，Covance，PMDA-ATC与NCC MRCT网络研讨会，东京，2021年1月)

03

日本原则上取消MRCT参与前的本土Ⅰ期试验强制要求

为了解决自2022年左右以来在日本凸显的“药品错失和药品上市延迟”问题，日本政府自2022年中期以来采取了各种措施。其中， 2023 年 7 月至 2024 年 3 月设置了《加强药品研发能力和确保稳定供应的监管研讨会》(监管研讨会)，并于 2024 年 4 月形成了报告。该研讨会作为直接应对药品监管法规变化的高效机构而受到广泛关注。

作为药品监管法规变更的首个案例，厚生劳动省医药局药品审评管理课根据【加强药品研发能力和确保稳定供应的监管研讨会】(监管研讨会)的讨论结果，于2023年12月25日发布了题为“关于在海外先行临床开发的药品在开始MRCT前在日本受试者中实施I期试验的基本原则”的课长通知以及关于该问题的问答集的行政通知，明确了“原则上，没有必要在参加MRCT前在日本受试者中实施额外的I期试验”的观点。(图 3)

笔者注：尽管不再需要 MRCT 开始前的日本受试者药代动力学(PK)数据，但值得注意的是，提交 NDA 时，仍然需要通过在 MRCT 内收集日本受试者 PK 数据或与 MRCT 并行开展日本受试者的 PK 研究。(图 3)

图3. 日本对参加MRCT前日本受试者PK数据要求的放宽

(高野哲臣，t2T Healthcare Inc.，2024 GCD 创新药全球临床开发策略大会，上海，2024年8月9日)

图 4 是笔者2024 年 11 月在上海举行的研发客临床年会暨ChinaTrials16 上的演讲幻灯片之一，举例展示了作为上述监管研讨会的讨论结果，日本药品监管部门为消除药品错失和药品上市延迟而采取的措施。

2023 年 12 月 25 日的课长通知和行政通知在图 4 的表中第1条所示，但关于表中与临床试验相关的其他项目，会在笔者后续撰写的系列A 《 日本的临床试验和药品市场》中依次介绍。

图4. 日本药品监管部门应对药品错失和药品上市延迟的措施示例

(高野哲臣，t2T Healthcare Inc.，研发客临床年会暨ChinaTrials16，上海，2024年11月12日)

图5是笔者2015年4月在日本东京举办的第九届DIA亚洲新药研发年会上的演讲幻灯片之一，这张幻灯片展示了当时中国参加MRCT时从中国受试者获取PK数据的三种模式。即#1 是在参加 MRCT 前进行中国 PK 研究，#2 是与 MRCT 同时进行中国 PK 研究，#3 是在 MRCT 内进行中国 PK 队列研究。

日本此前仅允许#1 即“MRCT前实施本土PK试验”，但2023年12月25 日课长通知/行政通知发布之后，与中国一样，开放了三种模式选择。(图5)

图5. Ⅲ期MRCT情景下进口化药的中国临床开发计划模式

(高野哲臣，安斯泰来制药，第九届DIA亚洲新药研发年会，东京，2015年4月21日)

04

ICH E17实施后东亚临床试验格局的两极分化

在第1期中，我介绍了从2006-2007年开始，日本的MRCT崭露头角，并持续保持增长态势。截至2023年，MRCT在日本临床试验中的占比已高达62.5%。(参见中文版第1期的图4)

另一方面，从日本的临床试验总数来看，自2022年以后，日本的临床试验数量大幅度减少，这印证了近年来日本的药品错失和药品上市延迟问题日益严重。(参见中文版第1期的图5)

作为参考，下面是日本被引用最多的图表(根据的资料)，显示日本的药品错失和药品上市延迟问题日趋严重。

根据厚生劳动省在 2023 年对药品错失和药品上市延迟的实际情况进行的调查，药品错失(已在欧美获批上市但尚未在日本开发的药品)的细分显示，新兴创新药企开发的药品占56%，孤儿药占47%， 37% 是儿科用药。这表明，较之于欧美，新兴创新药企在日本进行药品开发和上市的优先级较低。(图6)

图6. 日本药品错失和药品上市延迟的现状

(高野哲臣，t2T Healthcare Inc.，2024 GCD 创新药全球临床开发策略大会，上海，2024年8月9日)

ICH E17(MRCT 指导原则)于 2017 年 11 月达到第4阶段，并于 2018 年起在欧洲、美国和东亚依次实施。然而，自其实施后，无论是本土试验还是MRCT，东亚临床试验格局似乎呈现出两极分化：中国等国的试验数量持续增长，而日本等国则陷入停滞。

以上通过两期内容，我回顾了日本临床试验的历史。并期待图4所列对策(如收集日本受试者PK数据的阶段后移，放宽孤儿药的指定标准、NDA申请时接受英文CTD，使临床试验更加高效和适当等)能助力自 20 世纪 60 年代以来已有60年历史的日本临床试验今后能够继续进一步发展。

下期预告 Next Preview

中文版第4期将于2025年3月21日出版，是由研发客主编毛冬蕾女士撰写的系列C《日本专家访谈》首篇。中文版第5期将刊登东内祥浩先生撰写的系列B《日本的监管制度及其实际情况》第二篇，计划于2025年3月28日出版。