Danuglipron的“复活赛”打了不到一年，还是以失败告终。

日前，辉瑞宣布，终止对口服GLP-1受体激动剂Danuglipron的开发。

第一次失败

Danuglipron是一款GLP-1受体激动剂的口服小分子制剂，最初Danuglipron被设计为每日口服2次。

2023年12月，辉瑞基于Danuglipron的2期临床数据所显示出的耐受性问题，放弃了每日口服2次的Danuglipron制剂的开发计划。

2期数据显示：给药32周，患者在各种剂量下均出现了显著的胃肠道不良反应，高达73%的患者出现了恶心，高达47%的患者出现呕吐，25%的患者出现腹泻。不良反应严重影响了患者的用药体验和依从性。此外，所有剂量组中停药率在50%以上，而相比之下安慰剂组停药率为40%。

尽管每日口服2次的Danuglipron制剂在减重的目标上达到了终点，但严重的毒副作用，还是让辉瑞放弃对每日口服2次Danuglipron制剂的开发。

“复活”失败

但是Danuglipron分子显示出的减重效用，让辉瑞难以割舍，于是辉瑞重新设计了Danuglipron的剂型，开发了每日口服1次的优选缓释制剂，寄希望于减少剂量来减轻副作用的发生。

2024年7月，辉瑞重新推出了每日口服1次的Danuglipron制剂。当时，受此消息影响，辉瑞公司股价应声上涨。

但是，很不幸。Danuglipron的“复活赛”还没满一年，就已经失败了。

2025年4月14日，辉瑞披露了每日口服1次的Danuglipron制剂的部分临床数据。

辉瑞表示，每日口服1次的Danuglipron制剂在两项1期剂量优化研究中，达到了关键的药代动力学目标，并确认了能够在3期提供有竞争力的疗效和耐受性的剂量。

入组的1400多名患者的安全性数据显示，每日口服1次的Danuglipron制剂的肝酶升高的概率与同类药物相当。但是一项1期剂量优化研究中，1例无症状受试者发生了潜在的药物诱导性严重肝损伤，在停用Danuglipron后缓解。

随后，辉瑞在审查全部信息(包括Danuglipron所有的临床数据以及监管机构的最新意见)后，决定终止开发Danuglipron分子。

辉瑞在减肥药上的努力

实际上，辉瑞最早跟进减肥药开发的药企之一。

辉瑞先是开了两款GLP-1管线Lotiglipron和Danuglipron，但Lotiglipron失败于2023年6月的“肝转氨酶升高"安全信号，Danuglipron(每日口服2次制剂)失败于2023年12月的耐受性问题，Danuglipron(每日口服1次制剂)失败于潜在的安全性。

辉瑞在GLP-1上三连跪，Danuglipron的再一次失败，也标志着辉瑞在GLP-1减肥药上的努力付之东流。

在Danuglipron彻底宣告失败后，辉瑞仅剩最后一条减肥管线——口服小分子GIPR抗剂PF-07976016，目前全球最高状态处于临床2期。

此前，辉瑞首席科学官Chris Boshoff表示，PF-07976016将可能与Danuglipron组成GIPR - GLP-1的联用方案。但是Danuglipron失败之后，该前景也不付存在。

小结

有些分子，失败了就该让它躺在垃圾桶里面。尤其是，Danuglipron的失败前科就与高副作用与耐受性有关。