ASCO大会，国内Biotech在“全球舞台”上大秀了一把，展现国产创新药的卓绝风姿。

同样有部分海外药企，也展现了惊艳、斐然的数据成果。其中非常值得关注的，是Merus的EGFR/LGR5双抗披露了联用K药在头颈鳞癌的数据，数据披露后Merus闻风大涨。

这款双抗，俨然有成为头颈鳞癌治疗领域的Best in class的势头，而或许更为重要的，是LGR5这个靶点的想象力，愈发丰满了起来。

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LGR5靶点

LGR5这个靶点全称为富含亮氨酸重复序列的G蛋白受体5，由LGR5基因翻译，其具体蛋白质结构如图所示。LGR5 在多种组织中表达，例如肌肉、胎盘、脊髓和脑，特别是作为某些组织中成体干细胞的生物标志物。

那么该靶点又跟癌症有什么关系呢?这个奥秘在于wnt通路之中。我们之前的文章中有提到，wnt通路与细胞的不正常生长和增殖是密切相关的，而LGR5靶蛋白质就是该通路之中的一员。具体来说，LGR5与癌症的关系可以概括为以下几点：

1)LGR5通过与其配体R-spondin结合来调节经典Wnt信号强度。

2)LGR5增强Wnt/β-catenin信号通路，从而刺激癌症干细胞增殖和自我更新。

3)目前已证实LGR5通过激活Wnt/β-catenin 信号通路促进乳腺癌细胞中的癌细胞迁移、肿瘤形成和上皮间质转化。

此外，据报道LGR5高表达与患者生存期较短呈正相关，详情可以参考文献《LGR5 is a marker of poor prognosis in glioblastoma and is required for survival of brain cancer stem-like cells》。

那么说了这么多，人们对于该靶点的探索如何呢?该靶点直接跳过了单抗时代，没有人去开发相应的单抗产品，而直接进入了双抗时代，而First in class就是我们刚才提到的Merus的管线。

此外，该靶点还用来开发CAR-T疗法用来治疗实体瘤。国外深耕于此的公司是Carina Biotech，目前相应头像CNA3103正处于临床I/II期研究阶段，预期2027年到达临床终点。它在CAR-T领域的探索，对于二级市场来说还是太过早期。因此，我们主要还是关注Merus双抗的表现吧。

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Petosemtamab

Merus的EGFR/LGR5双抗名为Petosemtamab，其独特设计为：抗体ADCC效应得到了增强。它的立项应该算非常早期了，临床试验开始的时候才2018年。在2021年上，它公布了在结直肠癌适应症上的临床I期剂量递增数据。

患者基线上，接受奥沙利铂、伊立替康和氟嘧啶类药物以及EGFR单抗(如果RASwt)治疗后病情进展的转移性CRC患者，患者先前治疗中位线数达到了4(1-10)。33 名患者接受了11个剂量水平(5至1500 毫克，固定剂量)的治疗。

最后结果之上，30名患者中17名无或低基线肿瘤EGFR 表达(0-1+ IHC)，22 名患者中18名未观察到sEGFR水平升高(< 4 ng/mL)。当然，这个结果现在来看或许说明不了什么，并且之后Merus也把结肠癌适应症放在了稍后推进的位置，而是优先推进头颈鳞癌适应症。

那么之后的临床数据呢?2024年，MCLA-158和帕博利珠单抗一线联用治疗头颈鳞癌的数据发布。目前复盘来看，选择该双抗去头颈鳞癌适应症大概率是因为它的另一个靶点EGFR的原因：EGFR是头颈鳞癌重要的致癌驱动因子。

通过I期剂量爬坡，确定了II期临床最佳的剂量为1500mg Q2W，最后结果来看，在10例可评估疗效的患者中，有1例确认完全缓解，12例部分缓解，其中3例未确认部分缓解，相当于ORR率达到了67%，cORR率达到了50%，小样本数据来看，极其惊艳。

并且从下方的患者PD-L1 CPS表达来看，两名缓解程度最好的患者PD-L1 CPS表达率并不高，并且从整体图像来看，该药物的疗效与PD-L1 CPS表达似乎相关效应不算太明显。这是个非常好的信号，意味着未来在治疗人群上可以得到进一步扩大。

而在单药后线治疗头颈鳞癌的数据来看，也很不错。在受试者达到75的中型样本量的情况下，ORR达到了36%。

不仅如此，该药还探索了在MET外显子14(METex14)突变的NSCLC适应症上的情况，应答率达到了53%(8/15 cPR)。

而这次的ASCO大会，算是Merus彻底的爆发。今年ASCO会议上，Merus公布了Petosemtamab与帕博利珠单抗联合用药治疗一线头颈鳞癌的更新数据。共有43名患者接受了评估，结果显示，cORR达到了惊人的63%(27/43)，其中有6名患者实现CR，21名患者实现PR，对于PD-L1 CPS>20的患者，ORR达到73%(19/26)，mPFS为9个月，而在12个月的OS率则为79%。

但安全性方面，不良反应率或许稍高，三级以上的TRAE达到了44%;而目前这个中位OS率，基本可以奠定它成为Best in class的霸主。

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头颈鳞癌情况

头颈鳞癌目前情况如何?根据2024CSCO头颈癌指南，一线RIR头颈癌(远处转移)治疗的1级推荐方案为帕博利珠单抗+卡铂/顺铂+5-FU，基于3期临床KEYNOTE-048试验结果。KEYNOTE-048纳入882名无法通过局部治疗治愈且未经过系统治疗的复发/转移性(R/M)HNSCC患者，患者将随机分配接受帕博利珠单抗(P，n=301)、帕博利珠单抗+化疗(P+C，n=281)或西妥昔单抗(EGFR单抗，以下简称E，n=300)治疗。

疗效表格如下，帕博利珠单抗在单独给药时，在CPS大于20的人群下产生了显著的优势，中位OS达到了14.9个月，HR达到了0.61。而在CPS大于1的人群之中，mOS稍低，为12.3个月，HR达到了0.74，算是赶在了疗效差异化的边缘，但是我们似乎可以看到一个很有意思的地方，就是在无进展生存期来看，帕博利珠单抗明显相比西妥昔单抗要更短。这是个很有意思的地方，也是K药目前在头颈鳞癌治疗的瑕疵所在。

至于这个瑕疵是否可以靠着Petosemtamab去弥补，是非常值得期待的事情。

(图源：华创新药)

但总而言之，一方面Petosemtamab也已经进入到了三期临床阶段，针对一线治疗和后线治疗头颈鳞癌，大有颠覆这个市场的雄心。另一方面，其它双抗也在这个领域想要有所进展，毕竟头颈鳞癌是EGFR密切相关的癌症，和EGFR相关的多抗都会想办法来试一下，例如Bicara的EGFR/TGF-β双抗目前也注册了一线治疗头颈鳞癌的三期试验，此外还有国内百利天恒的SI-B001，以及HER3的ADC等。

结语：总体而言，目前Petosemtamab还是非常富有想象力的一条管线，它在头颈鳞癌崭露了自己的价值，但不可否认的是，其它做了EGFR双抗相关的biotech也会在这个赛道上发力，因此这个赛道还是呈现出越来越卷的形态的，也希冀Petosemtamab能够在III期临床拿到惊艳的OS结果。