• 一些公开信息将3.4类产品混淆为3.3类生物类似药;

• 原研药转地产后被划分到3.4类可能削弱其创新属性;

• 3.4类通用名命名规则尚不明确，临床可互换评价应得到重视;

• 业界建议提升药品注册类别信息透明度，考虑3.4类是否有必要拆分为更详细的注册类别。

3.4类生物制品(以下简称“3.4类”)的注册和上市申请近两年开始活跃。由于该注册类别的产品组成非常复杂，业界因此担忧会使得相关产品的属性模糊难以界定，进而对临床用药、产品推广和销售等环节造成一定影响。

根据国家药监局发布的《2024年度药品审评报告》，近两年3类生物制品的上市注册申请数量大幅增加，其中3.4类占了不小的比重。2024年，3.4类批准/建议批准的临床注册申请有11件(10个品种)，上市申请有7件(4个品种)。

来源|国家药监局《2024年度药品审评报告》

3.4类下的产品情况五花八门，一些产品按生物类似药旧要求开发因故转以3.4类注册上市，一些产品属于原研药转地产，还有一些产品按生物类似药新规开发，将原研药作为参比制剂，后来因工艺发生变化或原研药尚未在国内上市转而以3.4类注册等。

来源|2020《生物制品注册分类及申报资料要求》

在3.4类活跃的同时，研发客留意到2.4类改良型生物制品的注册申请正在萎缩。

2.4类：

在已上市制品基础上，具有重大技术改进的生物制品，如重组技术替代生物组织提取技术;较已上市制品改变氨基酸位点或表达系统、宿主细胞后具有明显临床优势等。

在2类改良型生物制品注册分类刚推出时，2.4类改良型新药吸引了不少企业布局。同3.4类相似，有些2.4类产品同样是法规更迭期转换了开发策略的生物类似药。后来，审评要求逐渐收紧，如要求2.4类与原研药开展头对头研究并证明优势，使得这一路径的热度逐渐冷却。据《2024年度药品审评报告》，去年2.4类临床试验申请获批的只有4个品种，获批上市的仅有1款产品。

2.4类注册门槛的抬高，推动企业寻求更容易成功的注册通道，譬如3.4类。照目前来看，3.4类在执行过程中仍会产生一些问题。

与生物类似药混淆

研发客发现，某些产品的媒体报道和宣传资料将3.4类混淆为3.3类生物类似药。

尽管3.4类的临床价值和安全性同样经过了药监部门的审评验证，但生物类似药在临床用药互换、适应症外推等方面的应用与非生物类似药有很大的不同(即便该产品具有生物类似药的部分特点)。理论上，在没有额外研究支持的情况下，3.4类产品在临床上不能与原研药(或其他生物类似药)互换，不能外推原研药的适应症。

此外，在3.3类和3.4类易被混淆的情况下，作为辨识标志之一的药品通用名命名，作用变得更加重要。研发客曾撰文探讨，生物类似药通用名的命名关乎临床用药、药物警戒等环节。3.4类的命名同样值得关注。

目前，尚未有法规明确说明3.4类的命名规则。根据现有的案例，国家药监局和国家药典委员会对于3.4类通用名的命名方式可能为：原研药通用名+N01(后缀)。例如，注射用罗普司亭N01的申请上市技术审评报告提到，该产品的结构特征为“其他，治疗用生物制品”。

其实关于生物药通用名的命名，《中国药典》已有相关规定，即生物制品的通用名称原则上应采用WHO国际非专利名称(INN)。以单抗为例，氨基酸序列相同、糖基化修饰不同的单抗，应以希腊字母(从β开始)作为后缀加以区分。不同于INN规则，N01后缀是我国特别制定的命名方式。

依据过往经验，生物药通用名的命名和药品注册分类紧密挂钩，比如2.4类改良型新药西妥昔单抗β、按照3.3类生物类似药获批的药品默认使用和原研药一样的通用名。

然而，目前尚不能直接得出以N01为后缀的药品一定是3.4类的结论。比如，罗普司亭N01、西妥昔单抗N01和替妥尤单抗N01在上市申请时注册分类公示分别为3.4类、3.3类和2.1类，但药品注册证书中并未标明获批的分类信息，上市时的公开资料中也鲜少提及。

由此，今后3.4类是否都以N01后缀命名、原研转地产后命名是否需要加后缀、后续若有同类产品上市是否会采用N02、N03类推的后缀等等，目前尚属谜团。

值得留意的是，上述三款带有N01后缀的生物药的临床开发策略大不相同(如对照组的选择)，也提示了3.4类组成潜在的复杂性。

从通用名命名的不确定性来看，3.4类的信息披露得并不充分，不同后缀的产品未来在临床应用上可能面临着比生物类似药更复杂的境况。例如，在没有严谨设计的药学、非临床和临床对比研究支持产品在质量、安全性和有效性高度相似的前提下，3.4类在临床“可互换性”评价和转换应用时需格外谨慎。

结合罗普司亭N01的上市技术审评报告和相关专家会议中的讨论，虽然该3.4类产品预期与原研产品具有相似的获益风险比，但生物类似药的概念和可替代性等相关问题仍不容忽视。

会削弱转地产原研药的创新属性

3.4类还因原研药转地产的问题，被推上风口浪尖。

去年，围绕鼓励原研药在中国地产化的目标，国家药监局发布了一系列政策。依据申报要求，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，化学药按仿制药申报，治疗用生物制品以3.4类申报，预防用生物制品以3.3类(境内已上市疫苗)申报。

“这从本质上更改了药品的创新属性，一定程度会影响很多跨国药企将原研新药转到境内生产的积极性。”优锐医药注册事务副总裁付洁鹰接受研发客采访时曾表示。

“产品的创新身份可能会影响企业在地方上申优评先，以及能否获得地方园区和政府的奖励，关乎企业的荣誉感和实际的金钱和政策激励。”一位医药法规专家表示，“不只针对跨国药企，部分通过授权引进国外创新产品的本土药企也可能会受到影响。”

最直接的压力来自地产后的集采，这需要企业在转地产后能够大幅降低药品生产成本。但这在实践中并不容易。在集采背景下，已有一些进口药品退出了医院市场。

不过，一位本土创新药企的研发高级副总裁指出，“虽然在销售准入环节可能会受到一定影响，但不宜过分夸大注册分类相关规定对产品创新身份的影响”，按照3.4类注册在监管层面更多是为了便于注册路径的管理，具体体现在递交的相关技术审评资料不同，而并不过多承载创新性评级的作用。

“事实上，不同企业可能对产品创新属性定义的要求也有所差异，如强调已过专利期产品的创新属性的需求可能会较弱。“她说。

她还提到，地方园区、政府和药监部门对于原研转地产的鼓励和支持政策是多维的，创新属性只是其中之一。例如，其所在公司就一款转地产的产品正在和药监部门沟通是否可以使用公司在本地生产的制剂、是否可以获得优先审评等。

此外，“转地产的产品在国内的急需程度并不同，所以注册规定对药品价值判断与回报的实际影响需要综合评价，不能一概而论。”她补充说。

中美两国的生物医药“军备竞赛”已蔓延到数据跨境、临床研究、BD交易和药品本地化生产等多个方面。在这样的背景下，创新药本地化生产的战略属性和地位在不断提高，需进一步思考如何从全链条解决原研药转地产各环节面临的挑战。

分段、跨境、原研地产，MAH制度改革热词

药品注册类别信息透明度亟待提升

研发客采访的多位业内专家，都提出了优化生物药注册分类政策优化的建议，大致是：

▶ 可考虑加强生物制品的注册类别的公开透明度，明确3.4类等生物制品的命名规则。对于原研转地产这样的特殊情况，若按照仿制药或3.4类批准上市，可以考虑增加特殊标识以便于其在市场准入环节保有原研药的身份。

▶ 未来，在合适的情况下，可考虑3.4类是否有必要拆分为更详细的注册类别，将其目前包含的不同情况的产品做出进一步的区分，为合理的临床用药决策提供支持。

▶ 还应加强药监部门和医保部门等多部门的信息沟通和联动，推动全国各省市药品招标采购标准的一体化进程，这样才能进一步明确不同注册类别药品在市场准入环节的价值判断。