今日，默沙东出了一个booming news：在研口服PCSK9抑制剂enlicitide decanoate(MK-0616)在三项3期临床试验中的前两项取得积极结果，也就是说，enlicitide decanoate有望成为获美国FDA批准的首款口服PCSK9抑制剂。

降脂这些年来是个老生常谈的话题，这无可厚非。PCSK9也是降脂领域的明星靶点，这也没啥可说的，不过从单抗注射剂型到口服的剂型，这就是一个非常大的进步了。

除此之外，默沙东在这个领域远不止布局这么一个小分子，它的布局并不少，也和中国的管线密切相关，也许多药联用，在未来并不是不可能。

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PCSK9靶点和单抗

这次，让我们从降血脂和PCSK9这个靶点开始讲故事，从头开始叙述。

PCSK9全称为Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，是由人类1号染色体上的PCSK9基因编码的一种酶。为什么该种酶会被注意到，因为人们发现了这种酶调控LDL-c的能力，具体做法是与LDL受体(LDLR)结合，从而在细胞内吞时将其运输到溶酶体，并促进细胞内降解以防止其再循环。也就是说，PCSK9这种酶类会促进LDLR的降解，这就会导致血液内游离的LDL-c增多。

疾病方面，PCSK9 除了参与脂蛋白合成和促动脉粥样硬化作用外，还参与葡萄糖代谢和肥胖症。这里我们highlight动脉粥样硬化这块硬骨头，动脉粥样硬化始于内皮功能性变化，伴随动脉壁内层的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 积聚、氧化和糖基化，并持续伴随粘附分子的表达和趋化因子的释放。

而根据实验表明，PCSK9 在动脉粥样硬化斑块形成的每个步骤中都发挥着重要作用。它增加巨噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的摄取，并抑制胆固醇从巨噬细胞外流，从而促进泡沫细胞的形成。此外，它诱导炎症细胞因子、粘附分子和趋化因子的表达，从而增加动脉粥样硬化血管壁上的单核细胞募集、炎症细胞粘附和炎症。

诱导疾病的机制大概如此，那么说到这里，想必药物的机制理解起来就简单多了：如图所示，药物可抑制PCSK9，从而降低循环中LDL颗粒浓度，只要LDL的水平得到了降低，动脉粥样硬化等疾病风险的发生率就会得到大大降低了。

然后我们来说现在已经上市的单抗。首先要提的是再生元/赛诺菲合作研发的Alirocumab，它于2015年上市，被用作降低LDL-c的二线治疗药物。这款药物的给药频率为2周一次，皮下注射，总体来说给药还算便捷。2024年，其销售额达到了12.5亿美元(药渡数据库数据)，算是勉强达到了重磅炸弹的范畴。

然后就是安进的evolocumab，当时这件事情很有意思，为什么安进的evolocumab会比赛诺菲的Alirocumab晚上市呢?2014 年7 月，再生元和赛诺菲宣布，他们以6750 万美元的价格购买了优先审查凭证，凭借该凭证将Alirocumab的监管审查时间缩短了四个月，于是抢在了安进的evolocumab之前上市。2024年evolocumab销售额突破了22亿美元，增幅达到了35.9%。

这些单抗都是十年前上市的产品了。现在PCSK9已经脱离了单抗的内卷，走向了更广袤的市场，例如小核酸，例如小分子，而本次默沙东的小分子就是典型。

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默沙东的压箱底宝物

接下来可以一窥究竟，默沙东的压箱底宝物到底什么样了。它的结构如下图所示，是一种大环肽。这里我们推荐一篇早期文献：《Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor》。

与小分子药物相比，治疗性抗体的生产成本通常更高，且不能口服，需要定期(每日/每周/每月)皮下或静脉注射，限制了患者的选择。因此，寻找既能高亲和力结合大分子蛋白质表面，又易于口服的治疗药物，在医学上有着广泛的需求。这是发明大环肽类药物的动因。

临床初期的试验数据显示，空腹服用10和20mg剂量的MK-0616后，14天的给药期间，血浆游离PCSK9水平较基线降低了90%以上，餐后30分钟服用10 mg剂量时，游离 PCSK9 的降低幅度较小。在研究-003中，每日一次服用MK-0616，持续14天，使血浆LDL-C较基线水平最大平均降低约66%。

这是临床I期的数据，下面让我们看之后的数据。临床2b期的数据发在了JACC上。这项试验计划纳入375名动脉粥样硬化性心血管疾病风险各异的成年参与者。参与者按1:1:1:1:1的比例随机分配至MK-0616组(6、12、18或30毫克，每日一次)或相应的安慰剂组。为期16周，8周治疗期和8周随访期。

如图所示，所有MK-0616剂量组与安慰剂组相比，主要疗效终点均存在统计学上显著差异，第8周时LDL-C相对于基线的百分比变化的LS均值差异分别MK-0616在6 mg、12 mg、 18 mg和30 mg与安慰剂组分别为–41.2%、–55.7%、–59.1%和–60.9%(所有比较的P < 0.001)。第2周时疗效达到最低点，并且在8周的治疗期间效果持续存在.而且这个P值已经足够惊艳了。

我们这里可以拿这个数据和安进的evolocumab临床数据进行对比。这里我们直接和三期临床试验进行对比，在依洛尤单抗组中，考虑到安慰剂组的变化，evolocumab组LDL-c相对于基线的最小二乘均值降低量在第52周为57.0%，在第12周为57.5%。MK-0616和它的三期临床数据差别是不大的。在疗效相差不大的基础之上，大大增强了患者的依从性。

然后或许可以和一些小核酸疗法进行比较，当然，siRNA疗法的疗效肯定是更好的，这无可厚非，可以打一次药就使得LDL-c较基线降低约90%，但它也有桎梏，例如打一针之后的维持时间。毕竟这针的价格极其昂贵，需要看到持久的效果。

然后就是本次三期临床试验的主要结果了。CORALreef HeFH和CORALreef AddOn两项试验成功达到了其主要终点和所有关键次要终点。

CORALreef HeFH ( NCT05952869 ) 是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估MK-0616与安慰剂相比在患有HeFH(家族性高胆固醇血症)的成年人中的安全性和有效性，这些成年人有重大ASCVD(动脉粥样硬化)事件病史或风险，并且正在接受中强度或高强度他汀类药物治疗(联合或不联合其他降脂疗法)。主要终点是第 24 周 LDL-C 相对于基线的平均变化百分比。

CORALreef AddOn ( NCT06450366 ) 是一项3期随机、双盲、多中心研究，旨在评估恩利塞德与依折麦布、贝培多酸以及依折麦布和贝培多酸联合治疗有重大 ASCVD事件病史或有重大 ASCVD 事件风险且正在接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者的疗效和安全性。主要终点是第8周LDL-C相对于基线的平均变化百分比。

默沙东扔下的这颗重磅炸弹，沉浸多年后终于爆炸了。这大概率是第一个上市的PCSK9口服抑制剂，并且它的存在应该是一定程度上颠覆了成药五原则的，作为大环肽，它真的很独一无二。

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其它可能性

当然，作为投资者，我们这里肯定要考虑的多方面组合的可能性了。默沙东想干嘛，它最近在这方面有没有动作?

还真的有。2025年3月25日，恒瑞医药将HRS-5346在大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给默沙东。恒瑞医药将收取2亿美元的首付款，并有资格获得不超过17.7亿美元的与特定的开发、监管和商业化相关的里程碑付款，以及如果相关产品获批上市，基于HRS-5346的净销售额的销售提成。

总付款19.7亿美元的BD，买来了一个当代的降脂领域炙手可热的管线，不排除未来默沙东把它和MK-0616联用的可能性。

并且，目前竞争对手礼来的趋势非常之快，其lp(a)小分子——muvalaplin已经发布了积极的II期临床数据。并且礼来手中还有别的牌——lp(a)的siRNA管线，这构成了礼来丰富的降脂产品管线，并且都是最新潮的靶点，默沙东如果要和礼来在降脂领域竞争，那就不得不上强度了，而二种最新型药物的联用，正是上强度的高分选择。也许能够带来不一样的惊喜。

最后我们在总体再看一下全局视角，我们会发现在降脂领域的拼图上，虽然后线疗法各种新型药物都在神仙打架，但是哪怕是十年前上市的PCSK9单抗，也没有把降脂治疗向一线推，现在一线仍然是一些非常传统的药物，这里面当然有性价比的问题，一个是单抗价格毕竟昂贵，这个可以靠未来生物类似药打下来，一个是单抗副作用比较还是比传统小分子降脂药(阿托伐他汀等)安全性药更差，更别提siRNA疗法了，这都无可厚非。

这也是前面些年降脂领域交易沉寂的原因，未来这个领域如果还想继续把市场做大，去迭代一线药物是在所难免的事情，或许这个MK-0616有这个希望，我们可以拭目以待。

结语：默沙东可不止有大家熟知的肿瘤板块，它在降脂板块同样有深耕的决心，如今它在降脂领域的多条管线组合让它在降脂领域显得多元化，且管线具有纵深，如果发展顺利，它未来或许有和礼来掰手腕的能力，在降脂领域上。