前言

传统PD-1单抗虽通过阻断免疫检查点激活T细胞杀伤肿瘤，但同时也面临响应率低，存在耐药等难题。

PD-1 plus的概念则是在PD-1的基础上，通过与VEGF、IL-15、IL-2等其他靶点结合或融合形成的新型药物，有望实现1+1>2的效果。

眼下，PD-1 plus已然成为了抗肿瘤领域最火热的方向，其中最热的便是PD-(L)1/VEGF双抗。在这一方向上，全球MNC疯狂追逐，大deal不断，并且仍有deal呼之欲出。

在PD-(L)1/VEGF双抗大火后，PD-(L)1/VEGF三抗有望成为下一个爆点。

根据开源证券研报显示，目前全球共有32款PD-(L)1三抗处于研发阶段，其中有6款已经进入临床，包括3款PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗和3款PD-1/VEGF/CTLA-4三抗。

值得一提的是这6款PD-(L)1三抗均由中国药企研发。可见，未来中国药企有望继续引领全球下一代PD-(L)1 plus药物的浪潮。

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PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗

PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗在PD-(L)1和VEGF的免疫激活和抗血管新生的基础上，增加了靶向TGFβ。通过中和强效免疫抑制因子TGFβ，能够进一步逆转免疫抑制微环境、减轻肿瘤纤维化屏障、促进活化的效应T细胞更深度地浸润肿瘤组织，有望更全面地重塑肿瘤微环境，达到更优的抗肿瘤效果。

目前全球共有4款PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗处于研发阶段，其中有3款已经处于临床阶段，分别是来自华东医药/道尔生物的DR30206、普米斯生物的PM8003和神州细胞的SCTB41。

华东医药/道尔生物DR30206

DR30206是一款靶向PD-L1、VEGF和TGF-β的抗体融合蛋白，在2023年6月首次获批临床，用于治疗晚期实体瘤。

已完成的非临床研究和正在进行中的临床1期试验结果显示，DR30206具有明确的作用机制和抑制肿瘤生长的作用，具有良好的安全性，可支持DR30206联合标准化疗在晚期或转移性消化道肿瘤患者中开展临床试验。

因此，在今年4月，DR30206获批了第二项临床研究，联合标准化疗用于治疗晚期或转移性消化道肿瘤。

普米斯生物PM8003

PM8003是全球首款进入临床阶段的PD-L1/VEGF/TGFβ三抗，在2021年8月启动了探索治疗晚期实体瘤患者的临床1/2期研究。

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PD-1/VEGF/CTLA-4三抗

PD-1/VEGF/CTLA-4三抗在PD-1和VEGF的免疫激活和抗血管新生的基础上，增加了阻断CTLA-4，有望促进更多的初始T细胞成为效应T细胞，增强免疫细胞对肿瘤的浸润，有望达到相较于PD-1/VEGF更优的效果。

从全球研发格局来看，共有6款PD-1/VEGF/CLTA4三抗处于研发阶段，其中有3款处于临床1期，分别是来自嘉和生物的GB268、基石药业的CS2009和宏成药业的HC010。

基石药业CS2009

CS2009是一款二价VEGF、单价PD-1和单价CTLA-4的三抗。根据基石药业公布的临床前数据显示，CS2009抗肿瘤活性优于潜在竞争对手，包括PD-1/CTLA-4或PD-1/VEGF双抗和抗PD-1/抗CTLA-4联合疗法。

另外，根据基石药业在7月初公布的最新临床进展，也展现出了CS2009的临床价值巨大

Ia期剂量递增研究已在多线经治的晚期实体瘤患者中完成了四个剂量水平的评估。第四剂量水平(20毫克/千克，每三周给药一次)经安全性监测委员会(SMC)评估未发生剂量限制性毒性(DLT)。

研究当前正在第五剂量水平(30毫克/千克，每三周给药一次)入组患者，主要目的为观测CS2009在潜在II期推荐剂量(RP2D)之上的安全性以及拓宽其安全性边界;同步持续回填前期剂量组(1至20毫克/千克，每三周给药一次)。Ib期/II期剂量扩展研究/关键延展研究预计将于2025年下半年启动。

截至目前，CS2009在所有已评估的剂量水平上展现出良好的耐受性，优异的药代动力学(PK)特征支持每三周给药一次的治疗方案，药效学(PD)数据亦证实CS2009触发的PD-1/CTLA-4阻断启动T细胞及对VEGFA的中和作用，并且已在低剂量组的“冷肿瘤”及PD-(L)1经治患者中观察到抗肿瘤活性。

基石药业预计在2025年Q4公布1a期临床数据，1b/2期临床研究也有望于下半年公布。

嘉和生物GB268

GB268具有对称结构的六价抗体，由抗PD-1 VHH抗体、抗CTLA-4 VHH 抗体和抗VEGF常规抗体组成。为了减少CTLA-44抑制诱导的不良反应，CTLA-4臂仅部分阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用，而且，CTLA-4臂的结合高度依赖于PD-1臂的结合。

临床前数据显示，GB268于2025年3月已经完成重复给药4周食蟹猴GLP毒理研究，多次药后动物未见严重药物相关不良反应。

今年4月18日，嘉和生物在clinicaltrials官网登记了一项GB268针对实体瘤的1期研究。

宏成药业HC010

HC010是将PD-1 scFv和CTLA-4纳米抗体特异性融合到VEGF抗体特定位点的三抗，从机制上来看，HC010可以阻断PD-1与其配体PD-L1/L2、CTLA-4与其配体CD80/CD86以及VEGF与其受体VEGFR2之间的相互作用，同时抑制两个免疫检查点和血管新生，从而促进抗肿瘤免疫和血管正常化。

目前HC010处于治疗多种实体瘤的临床1期中。

SUMMARY

小结

除了上文提交的PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗和PD-1/VEGF/CTLA4三抗外，还有药企在探索TIGIT、LAG3、PLGF的靶点组合，三抗疗法正在不断升级，未来竞争将继续加剧。