在免疫肿瘤学的演进中，PD-1/PD-L1抑制剂与抗VEGF疗法长期以来分别代表着免疫激活与抗血管生成的两大主流策略。然而，随着一线市场被Keytruda(pembrolizumab)等PD-1单抗牢牢占据，后续创新已面临“内卷”。如何在既有疗法基础上实现真正的临床突破，成为产业关注的核心问题。

正是在这一背景下，PD-(L)1/VEGF双特异性抗体迅速崛起。它们通过同时阻断免疫抑制与血管生成两条通路，试图在疗效曲线趋缓的免疫检查点领域打开新的上升空间。过去两年，来自中国的创新公司推动了这一方向的临床与资本热潮。据统计，全球累计交易额已超过250亿美元。

作为最具代表性的资产，康方生物的依沃西单抗已经在中国获批上市实现率先突破，并在关键III期研究中实现总生存期(OS)获益，引发了学术界、产业界与资本市场的高度关注。

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依沃西单抗的不断突破

作为该赛道的领军产品，依沃西单抗的临床表现几乎成为整个PD-(L)1/VEGF双抗能否走向主流的风向标。

真正让依沃西单抗跃升为全球焦点的，是其在HARMONi-2研究中的表现。这是一项直接挑战默沙东Keytruda的头对头III期试验，入组人群为一线PD-L1阳性的晚期NSCLC患者。试验结果显示，依沃西单抗不仅显著延长了中位PFS，还首次在肺癌领域实现了对Keytruda的直接超越。在免疫肿瘤学的赛道上，这一突破极具象征意义：过去十年，Keytruda几乎代表了PD-1疗法的最高标准，鲜有药物能够在关键终点上展现压倒性优势。正因如此，HARMONi-2的结果被认为是双特异性抗体进入IO主流舞台的里程碑。基于这一数据，依沃西单抗在今年4月获得了中国监管部门批准，用于一线PD-L1阳性NSCLC治疗，成为其第二个获批适应症。进一步的OS结果预计将在今年晚些时候更新，全球学界与产业界都在密切关注。

在中国开展的III期HARMONi-A研究(二线EGFR突变型非鳞NSCLC，TKI耐药后)，依沃西单抗联合化疗此前就已显示出中位PFS 7.1个月vs 4.8个月的优势(风险降低54%)，并在今年8月的最新读数中首次确认了具有统计学与临床意义的OS获益。这不仅为中国监管部门的批准提供了坚实背书，也在国际层面上回答了“PFS优势能否转化为真实生存获益”的关键质疑。

与此同时，依沃西单抗的全球化进展也在加速。由Summit Therapeutics主导的HARMONi试验(设计与HARMONi-A一致，但覆盖欧美等多区域患者)同样显示PFS风险降低48%，与HARMONi-A高度一致。尽管中期分析中OS尚未达到显著，但趋势积极。随着HARMONi-A最终确认OS阳性，业内普遍期待HARMONi能在后续随访中实现类似突破，为其在美国二线EGFR突变NSCLC的潜在申报奠定基础。

目前，依沃西单抗已在肺癌领域布局8项III期或注册性研究，涵盖鳞癌、非鳞癌、TKI耐药、PD-L1高表达以及小细胞肺癌巩固治疗等多种临床场景。同时，其适应症范围正向冷肿瘤与免疫耐药扩展，包括TNBC、MSS结直肠癌、胰腺癌等。通过这种广泛而战略性的临床布局，依沃西单抗试图在一线高发肿瘤与难治性领域实现双重突破。

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中企驱动的PD-1/VEGF双抗“淘金潮”

如果说依沃西单抗的临床进展和上市打响了PD-(L)1/VEGF双抗的第一枪，那么资本市场的火热则让这一赛道迅速演变为全球范围的“淘金潮”。

过去两年，围绕这一机制的授权、并购与联合开发交易，总金额已超过250亿美元，其中大多数核心资产来自中国。这些资产虽然都围绕同一个机制展开，但在研发路径、合作模式和适应症选择上各具特点。

PM8002(亦称BNT323，普米斯生物技术→BioNTech)

PM8002是一款PD-L1×VEGF-A双抗，最早由中国普米斯生物技术研发，设计上兼具简洁性与稳定性，进入临床III期。

相对于其他PD-L1×VEGF双抗，它较早进入注册性研究，并通过与BioNTech合作被纳入全球临床布局。2023年，BioNTech以约8亿美元首付款，总额接近10亿美元完成对Biotheus的收购。随后在2025年，BioNTech又与BMS就该分子达成15亿美元预付款、总额高达110亿美元的战略共研协议，合作模式为成本和利润五五分成。

这是迄今为止该领域最大规模的合作。与其他资产相比，其差异化在于联合开发模式，合作范围覆盖超过10个瘤种，包括NSCLC、SCLC及其他高发肿瘤，成为目前国际化布局最深入的双抗之一。这一交易不仅凸显了BNT323的潜力，也显示跨国药企已将其视为PD-1单抗的潜在接班人。

AMV-2510/IMC-209(宜明昂科→Instil Bio)

AMV-2510由中国宜明昂科开发，属于PD-1×VEGF双抗，开发早期即锁定NSCLC人群，尝试以更快速的临床推进切入竞争激烈的肺癌市场。2024年，Instil Bio以5.5亿美元首付款，总额约20亿美元获得其除中国外的权益。目前处于II期临床阶段。

LX-299(礼新医药→默沙东)

LX-299是礼新医药研发的PD-1×VEGF双抗，它的适应症布局更广泛，并非单一肺癌，而是涵盖多种实体瘤。2024年，默沙东以5.68亿美元首付款，总额高达27亿美元获得全球权益。目前处于II/III期临床开发。对于Keytruda已经建立庞大市场的默沙东而言，LX-299被视为“补位”资产，为其在免疫肿瘤学中的下一阶段提供后续动力。

SSG-707(三生制药→辉瑞)

SSG-707是三生制药研发的PD-1×VEGF双抗，合作金额约12.5亿美元首付款+1亿美元股权投资，总额约48亿美元。尝试切入NSCLC与结直肠癌(CRC)，覆盖范围较肺癌单一适应症更广。目前临床开发仍处较早阶段，但凭借辉瑞的国际开发能力与三生在中国的基础，该项目未来有望加速进入全球关键试验。

依沃西单抗(康方生物→Summit)

依沃西单抗是当前最具代表性的PD-1×VEGF双抗，已在中国获批多个适应症。差异化优势非常突出：它是首个在肺癌适应症中直接在头对头III期试验中超越Keytruda的疗法，已被验证在EGFR突变NSCLC二线、一线PD-L1阳性NSCLC、鳞癌与非鳞癌、SCLC巩固治疗等多场景具备疗效潜力。

2022年底，Summit以5亿美元首付款，总额约50亿美元获得其中国以外权益，正推动欧美注册化临床。凭借广泛适应症与领先数据，依沃西单抗成为目前最具确定性的双抗领袖。

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PIP视角下的依沃西单抗与PD-(L)1/VEGF双抗

在全球肿瘤药物开发的语境中，能够被称为PIP(Pipeline-in-a-product)的药物并不多见。PIP的核心在于，一个产品凭借独特的机制与广泛的适应症拓展能力，可以同时承担多个产品线的战略角色。

Keytruda是最典型的范例：一个分子撑起了超过十种瘤种的适应症扩展，涵盖黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、肝细胞癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌、食道癌、子宫内膜癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、胆道肿瘤、恶性胸膜间皮瘤等，单枪匹马奠定了一个时代。

如今，人们开始问：PD-(L)1/VEGF双抗是否也能成为下一个PIP?

从依沃西单抗的路径来看，它无疑符合了PIP的基本逻辑。作为该赛道的领军产品，依沃西单抗已在肺癌领域建立了覆盖全病程、全人群的完整开发策略：无论是二线EGFR突变NSCLC(HARMONi-A/HARMONi)，还是一线PD-L1阳性患者(HARMONi-2)，抑或是鳞癌、非鳞癌和小细胞肺癌巩固治疗，几乎所有主要亚型都已被纳入其III期或注册性研究。这种全面覆盖，使得依沃西单抗在肺癌领域有望建立起类似Keytruda的“基础药物”地位。

更为重要的是，依沃西单抗并未局限于肺癌。在胆道癌、头颈鳞癌、TNBC、MSS结直肠癌和胰腺癌等难治性或“冷肿瘤”中，它也已经展开III期或关键性临床探索。其中，头颈鳞癌项目更是尝试与抗CD47抗体联用，体现了双通路协同之外的“多路径组合”。这类布局为其跨癌种扩展提供了坚实基础。

不过，PIP的意义不仅在于单一产品线的多点开花，还要看整个机制是否具备可复制的普适性。这正是PD-(L)1/VEGF双抗更具讨论价值的地方：

机制的广谱性：PD-(L)1和VEGF分别代表免疫激活与血管生成，二者组合天然覆盖了免疫缺陷和血管依赖两大肿瘤维度。相比PD-1单抗，它们更有潜力跨越不同瘤种，具备PIP所需的“通用性”。

临床的可外推性：目前几乎所有分子(PM8002、LX-299、SSG-707等)都选择从NSCLC切入，这是最大，也是最容易验证的市场。但能否从肺癌平移到胆道癌、结直肠癌、乳腺癌等其他适应症，将决定这类双抗能否真正成长为PIP。

商业的战略性：资本市场的选择已经表明，跨国药企将PD-(L)1/VEGF双抗视作下一代平台级资产。无论是Summit以50亿美元引进依沃西单抗，还是BMS与BioNTech高达110亿美元的共研，核心逻辑都在于复刻一个Keytruda式的产品管线。

因此可以说，依沃西单抗已率先展现出PIP的属性，但PD-(L)1/VEGF双抗能否整体进化为PIP，还需要多个分子在不同瘤种中取得确证突破。

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未来展望：能否真正撼动Keytruda?

在讨论PD-(L)1/VEGF双抗的未来时，一个绕不开的问题是：它们能否真正撼动Keytruda和Opdivo在免疫肿瘤学中的统治地位?

从临床证据来看，依沃西单抗已经迈出关键一步。在HARMONi-2研究中，它首次在头对头III期试验中在肺癌领域超越了Keytruda，这一突破极具象征意义。近期在OS临床重点上也取得了突破性的进展。然而，Keytruda已经通过超过十年的临床积累，构建起庞大的适应症版图和医生信任。即便在单一试验中获得领先，要想在全球市场真正重塑格局，还需要更多跨瘤种、跨人群的确证性结果。

从机制优势来看，PD-(L)1/VEGF双抗的双通路协同机制确实为其拓展提供了理论优势。免疫激活叠加抗血管生成，既能改善免疫微环境，又能增强抗肿瘤效应。这一特性意味着它们在传统PD-1单抗疗效有限的“冷肿瘤”和免疫耐药人群中，可能具备额外空间。这种潜在的广谱性，使其具备PIP化的可能性，也为其提供了向Keytruda地位发起冲击的科学逻辑。

但竞争格局不容忽视。Keytruda不仅有先发优势，还拥有覆盖将近二十个适应症的注册地位和完善的支付体系。其在全球范围的销售渠道和医保谈判能力，也为其提供了难以撼动的商业护城河。相比之下，PD-(L)1/VEGF双抗仍处于早期市场探索阶段，真正的全球OS数据尚未完全成熟。如果未来临床结果未能持续确认生存优势，其竞争力可能会被削弱。

此外，监管与支付端也将成为决定性因素。双抗机制新颖，但也意味着需要更多循证数据来支持跨适应症申报。对于医保与商业支付方而言，如何为一类“看似升级版PD-1单抗”的产品支付溢价，也是亟待解答的问题。如果定价过高，而疗效优势仅体现在边际改善上，推广难度可能会加大。

PD-(L)1/VEGF双抗以依沃西单抗为代表，已经展现出潜在的PIP化路径，并在临床上取得了对Keytruda的阶段性胜利。但要真正撼动Keytruda的地位，还需要三个条件的同时满足：

在多个肿瘤类型中复制显著OS优势;

证明其在冷肿瘤和耐药人群中的差异化价值;

在价格与支付上找到平衡，避免重蹈“高价低普及”的覆辙。

未来几年，随着HARMONi系列及其他全球III期试验结果的陆续揭晓，我们将看到这一机制是成为“新Keytruda”，还是停留在“Keytruda的补充”。无论最终答案如何，PD-(L)1/VEGF双抗已经为免疫肿瘤学注入了新的发展动力。

结语：从依沃西单抗在中国的率先突破，到跨国药企超过百亿美元的重磅交易，PD-(L)1/VEGF双抗已经从概念走向现实。它们不仅是对PD-1单抗时代的一次加法尝试，更是一次机制与临床模式的重塑探索。虽然能否真正撼动Keytruda仍存悬念，但至少它们已经让全球免疫肿瘤学重新燃起了对“下一个基础药物”的期待。未来几年，无论结果如何，这一赛道都将成为全球制药版图中最值得关注的焦点之一。