当礼来小分子GLP-1新药Orforglipron III期临床数据不及预期，其长期减重效果显示弱于多肽GLP-1，后续迭代的小分子Naperiglipron也有两项II期研究被终止，GLP-1赛道的竞争格局重新变得扑朔迷离起来。那么，GLP-1的故事是否将就此完结?

答案显然是否定的。细分方向的试错，并不会断送整个赛道的未来，只是极有可能引发赛道重构，变化之中入局玩家或将拥有弯道超车的机会。随着口服小分子升级迭代的难度加大、机会窗口缩窄，现在这个超车机会似乎正向GLP-1长效化迭代这一核心方向倾斜。

诺和诺德和礼来作为头部玩家均已感知到了风向变化，先后押注长效化技术以开发GLP-1月制剂。不过，还有眼光独到者领先于两大巨头进行了前瞻布局，打造出全球首个每月给药1次GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)多肽——佐维格鲁肽(zovaglutide)。

在近日的EASD大会上，质肽生物携这款GLP-1月制剂重磅登场，交出一份惊艳的II期减重研究数据，24周减重的效果不仅与安进的MariTide和礼来的替尔泊肽均具有较高的可比性，且耐受性似乎更佳，其因胃肠道不良事件导致的停药率更低。

或许，佐维格鲁肽将成为GLP-1长效化竞逐赛中最大的“黑马”。

GLP-1未竟之役

这场关乎赛道未来的迭代战役已经打响，赛道玩家主要锁定三大方向展开布局，即注射制剂长效化的升级、给药方式的口服化以及作用机制的多靶点化。而在小分子GLP-1开发前景尚不明朗、三靶疗法是否优胜于双靶仍有待验证的当下，长效化迭代可能是确定性相对较高的一条破局路径。

GLP-1制剂长效化迭代的核心是通过多肽结构修饰、脂肪酸链缀合、Fc融合蛋白等开发策略，延长药物在体内的半衰期，最终实现降低注射频率、提升患者用药依从性的目标。

如今，GLP-1注射液已从最初每日3次或每日1次的给药频率成功进化至每周1次，更具革命性的月制剂也在临床开发之中。当然，这一迭代进程也不仅依赖于开发策略的创新，还对合成工艺的水平有很高的要求，这直接影响药物的疗效与稳定性和规模化生产的成本控制。

可以说，长效化迭代是一个涉及多环节的复杂系统性工程，尤其是进展到月制剂的开发，迭代的难度更加大了。此前，诺和诺德开发的每月1次GLP-1/GIP双受体激动剂已折戟。

在GLP-1月制剂的迭代上，实实在在做出成绩的前瞻布局者寥寥，全球范围内挺进临床阶段的在研药物主要有4款。较具代表性的便是安进的MariTide，而在此次EASD大会上，质肽生物的佐维格鲁肽也以黑马之姿脱颖而出，成为国际舞台上极少数能与跨国药企同台竞技的国产超长效GLP-1候选药物。

全球进入临床阶段的主要减重月制剂

国产黑马出击

药物研发往往充满不确定性，尽管MariTide在GLP-1月制剂的研发竞赛中暂时领跑，但变数仍在。国内企业正通过差异化的技术路径寻求突破，质肽生物的佐维格鲁肽已经在各方面初步展现出超越潜力。

从分子设计层面来看，佐维格鲁肽与MariTide存在明显的机制差异。MariTide的作用机制与已上市的双受体共激动GLP-1药物有所不同，它采用了激动GLP-1R并拮抗GIPR的特殊机制，试图实现在减少脂肪生成的同时促进代谢的效果 。不过，尽管拮抗GIPR的机制有望改善代谢，但这一全新机制也可能引发额外的不良反应，其临床安全性仍需通过大量数据来验证。

相比之下，佐维格鲁肽则专注于激动GLP-1R这一已被充分验证的作用机制，选择在长效化上进行深度迭代，体现了不同的技术路径选择。

佐维格鲁肽的长效特性源于其独特的双脂肪酸侧链缀合设计。这一设计显著增强了分子与血浆白蛋白的结合能力，使其原型分子半衰期长达12天，支持每月1次的给药频率。同时，佐维格鲁肽在中性pH条件下具有极高的溶解性和良好的稳定性，这在一定程度上减少了制剂配制所需的药物活性成分用量，有助于降低生产成本，为未来的商业化创造有利条件。

从临床数据来看，佐维格鲁肽的减重表现与同赛道产品相当。在II期研究中，治疗24周时，每月1次佐维格鲁肽(160mg)实现了与每月1次MariTide(420mg)相似的减重效果[1]，并与每周1次替尔泊肽(15mg)接近[2]，而佐维格鲁肽在更低剂量(80mg)下的减重效果也与每周1次司美格鲁肽(2.4mg)基本一致[3]。而且，所有治疗组的体重下降曲线在24周时仍保持向下趋势，未见平台期。

更值得关注的是，佐维格鲁肽在减重达标率方面表现突出，仅24周的治疗周期内，使用佐维格鲁肽达到体重减轻≥5%和≥10%的受试者比例就已超过或与其他GLP-1药物治疗一年的数据持平，有望提供更高的治疗成功率。

注：医药魔方根据公开数据整理，按治疗策略评估角度(Treatment policy estimand)统计，即无论受试者是否坚持治疗或是否接受救助干预。

除了减重指标外，佐维格鲁肽对血压、肝功能等其他代谢指标也显示出积极影响，提示该药物具备多重代谢改善潜力，这一点对伴有多种代谢异常的肥胖患者有重要意义。

安全性方面，佐维格鲁肽的整体安全性良好，即使是高剂量组因不良事件导致的停药率也能控制在较理想的水平。同时，佐维格鲁肽因胃肠道不良事件导致的停药率几乎为0(仅在低剂量组发生1例)，这样的表现在同类药物中较为少见。佐维格鲁肽显示出的安全性优势在GLP-1类药物研发中尤为关键，过往已有多个项目因安全性问题而终止开发，例如辉瑞的小分子GLP-1R激动剂Danuglipron和Lotiglipron。

佐维格鲁肽与其他同类产品安全性数据

来源：医药魔方根据公开数据整理

综合来看，凭借创新的分子设计和出色的临床表现，佐维格鲁肽在激烈的GLP-1竞争中初步建立了差异化优势。这一进展也受到国内内分泌领域权威专家的肯定。北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授对此评价道：“肥胖与糖尿病是全球面临的重大公共卫生挑战，临床始终期待更便捷、更安全的治疗选择。佐维格鲁肽作为创新月制剂方案，有望显著提高患者长期治疗的依从性，或将改善糖尿病和体重管理的临床实践。

此前在EASD 2024大会上发布的I期结果已显示出优异的减重效果和良好的安全性，令业界对其后续临床成果抱有高度期待。我们非常欣慰地看到，II期研究进一步验证了佐维格鲁肽的疗效与安全性。这不仅是佐维格鲁肽走向临床应用的关键进展，也标志着中国自主创新的GLP-1类药物在全球代谢领域取得了重要里程碑。”

北京大学人民医院纪立农教授(左一)就质肽生物佐维格鲁肽 II期临床数据，在EASD大会上进行口头报告

黑马缔造者

佐维格鲁肽这一潜力黑马的横空出世看似偶然，实则是其背后缔造者质肽生物厚积薄发的必然结果。从公司的整体实力与背景上看，质肽生物已经集齐了支撑其创新突破的三大核心要素。

其一，强大的团队阵容。质肽生物的创始团队脱胎于原诺和诺德研发中心，具备国际一流的研发视野与行业洞察力。依托这样的核心班底，质肽生物成功自上而下搭建出一支超百人的专业复合型团队，集研发生产、临床开发和商业化能力于一体。

其二，全球领先的技术平台矩阵，包括蛋白质复性、长效多肽、融合蛋白技术、口服递送技术等自有专利平台，以及大肠杆菌生产重组蛋白质的合成创新平台。这些差异化的平台构成了其他企业难以复制的Know-how护城河。

其三，成熟的产业化能力。产业化落地对于国内很多Biotech来说是一道难关，而质肽生物已提前布局，不仅构建了满足量产需求的生产基地，也与爱美客、通化东宝等产业龙头实现商业化合作，为后续的产品落地与市场拓展提供坚实保障。

在这样的实力背景下，质肽生物获得头部资本青睐也是水到渠成的事。红杉资本、蓝驰创投、国风投基金等多家知名机构纷纷注入真金白银，这既是对其现有实力的认可，又暗含对其未来发展的押注。聪明的资本或许早已看透，质肽生物手里不止佐维格鲁肽一张王牌。

凭借着团队和平台的双重优势，质肽生物已顺利打通了自身的创新链条，持续孵化出更多具有全球竞争力的慢性代谢性疾病产品管线。

来源：质肽生物官网

其中，口服GLP-1多肽ZT006片和GLP-1/FGF21双靶点激动剂ZT003注射液进展较快，前者有望带来更好的用药便利性和患者依从性，后者剑指存在巨大未满足需求的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)领域。以多元化的管线为抓手，质肽生物有望在全球GLP-1赛道闯出属于自己的一片天地。

总结

GLP-1赛道仍在快速迭代中，长效注射液因其明确的疗效与较高的确定性，仍是当前研发的重点方向。质肽生物凭借佐维格鲁肽在分子设计与临床数据上的突出表现，展示了国产企业在高端多肽药物领域的研发实力与技术积累。未来，随着更多临床数据的积累与产业化进程的推进，国产GLP-1药物有望在全球竞争中占据一席之地，为代谢性疾病患者提供更优选择。