编者按：结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下。近年来，该领域治疗手段不断进步，患者的选择日益丰富，疾病治疗状况得到了极大改善。但当前临床仍面临诸多挑战。令人期待的是，目前全球有数百项结直肠癌新药研发管线处于临床研究阶段，为结直肠癌患者带来新的希望。作为医药创新的赋能者，药明康德长期以来通过独特的CRDMO模式，持续助力全球合作伙伴加速包括结直肠癌在内的各类癌症创新药物研发，推动更多突破性疗法早日落地，为战胜结直肠癌贡献力量。

结直肠癌是全球范围内严重威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一。根据CA：A Cancer Journal for Clinicians发布的2022年全球癌症统计报告，结直肠癌的发病率位居全球癌症谱第三位，其死亡率位列癌症相关死亡原因第二位。更值得警惕的是，近年来结直肠癌发病呈现显著的“年轻化”趋势——50岁以下患者占比持续攀升，成为公共卫生领域的重要挑战之一。

目前，结直肠癌领域已建立起多手段协同的综合治疗体系。除手术和传统放化疗之外，近年来靶向治疗和免疫治疗等领域取得的突破，为携带特定分子标志物的患者带来了更长的生存获益，也推动结直肠癌治疗逐步进入“精准化”时代。

尽管治疗手段日益丰富，结直肠癌的整体预后仍不理想，尤其是转移性结直肠癌，其治疗形势依然严峻，5年生存率在15%以下。更严峻的是，对于经手术、放化疗、靶向及免疫等多线方案治疗后仍出现疾病进展的“难治性”结直肠癌患者，其后续生存期往往进一步缩短。这类患者的未竟医疗需求尤为迫切。

为响应这一需求，全球目前针对结直肠癌的临床在研管线项目有数百个，覆盖各类创新靶点和创新分子类型。长期以来，药明康德始终支持包括结直肠癌在内的各类癌症创新疗法的研发，依托“一体化、端到端”的CRDMO模式，助力合作伙伴将科学突破高效转化为创新药物。在全球监管机构批准的数十款结直肠癌治疗药物中，就有多款得到了药明康德的支持。

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2025年以来，结直肠癌新药研发领域迎来多项新进展。

小分子靶向疗法迎来多项突破

1月，安进(Amgen)开发的KRAS G12C抑制剂Lumakras(sotorasib)联合EGFR抑制剂Vectibix(panitumumab)获美国FDA批准，用于治疗携带KRAS G12C突变且既往接受过特定化疗的转移性结直肠癌(mCRC)患者。这一联合方案的上市，为此类患者提供了新的治疗选择。

5月，辉瑞(Pfizer)公布了其BRAF V600E抑制剂Braftovi(恩考芬尼，encorafenib)联合西妥昔单抗与化疗方案mFOLFOX6的3期临床数据。结果显示，该联合方案较现有标准治疗可将BRAF V600E突变mCRC患者的死亡风险降低51%。随后在7月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准恩考芬尼联合西妥昔单抗用于既往接受过系统治疗的BRAF V600E突变mCRC患者。

8月，Cardiff Oncology公布其PLK1抑制剂onvansertib联合标准治疗(SOC)一线治疗RAS突变mCRC的2期临床数据。结果显示，30mg剂量组的客观缓解率(ORR)达到49%，显著高于对照组的30%;同时，该联合方案还显著改善了患者的早期无进展生存期(PFS)，且整体耐受性良好。PLK1是Polo样激酶家族成员之一，在多种实体瘤和血液癌症中高度表达，且被认为是维持细胞正常分裂的基石之一。研究显示，RAS的激活会引发PLK1的激活，导致细胞分裂和肿瘤增殖，因此，通过抑制PLK1的活性，onvansertib有望抑制肿瘤生长。

同月，Larkspur Biosciences首次公开其口服小分子降解剂LRK-4189的分子结构。该药物通过靶向脂质激酶PIP4K2C，在结直肠癌临床前模型中表现出显著的抗肿瘤活性，无论单药或联合化疗均有效。目前，LRK-4189的新药临床试验申请(IND)所需的前期研究已完成，预计将在2025年第四季度启动1期临床试验。PIP4K2C已被证实与结直肠癌等多种肿瘤的不良预后密切相关，肿瘤细胞通过利用PIP4K2C提升生存能力，避免免疫监视并耐受压力。

免疫治疗持续拓宽患者人群

在结直肠癌患者中，微卫星高度不稳定(MSI-H)与错配修复缺陷(dMMR)是两类常见的遗传异常。这类变异会影响细胞内的DNA修复机制，导致肿瘤细胞突变积累和肿瘤突变负荷增高，从而增强免疫原性。因此，MSI-H/dMMR型肿瘤通常对免疫治疗更为敏感。

2025年以来，免疫治疗在结直肠癌领域的应用持续拓展，从传统的MSI-H/dMMR优势亚型，逐步延伸至微卫星稳定(MSS)及耐药等更难治的患者群体。

在非MSI-H型mCRC方面，Exelix公司于6月公布了其多靶点酪氨酸激酶抑制剂zanzalintinib联合PD-L1抑制剂Tecentriq(阿替利珠单抗，atezolizumab)用于经治非MSI-H型mCRC的3期研究数据。结果显示，该联合疗法显著延长了患者的总生存期，为此类mCRC患者提供了后线治疗的潜在策略。

对于MSI-H/dMMR型mCRC患者，免疫检查点抑制剂的组合方案展现出显著疗效。2月，百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)公布了PD-1抑制剂Opdivo(纳武利尤单抗，nivolumab)联合CTLA-4抑制剂Yervoy(伊匹木单抗，ipilimumab)治疗MSI-H/dMMR型mCRC的3期长期随访数据。结果显示，在所有治疗线中，该联合方案较Opdivo单药可降低38%的疾病进展或死亡风险。基于该结果，美国FDA于4月正式批准其用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌的一线治疗。

针对耐药患者的创新疗法也取得进展。Marengo Therapeutics在4月公布了其T细胞激活剂invikafusp alfa的1/2期临床试验更新结果：该药物在肿瘤突变负荷高(TMB-H)、PD-1/PD-L1抑制剂耐药的难治性癌症(含结直肠癌)中展现出显著疗效，疾病控制率达67%，并已获得FDA授予快速通道资格。

此外，对于免疫治疗不敏感的MSS型mCRC，癌症疫苗疗法带来了新希望。6月，Enterome公司公布了其癌症疫苗EO4010联合纳武利尤单抗±贝伐珠单抗(bevacizumab)治疗MSS/错配修复正常型mCRC的1/2期试验积极结果：联合治疗组的12个月生存率达40%，中位生存期为11.3个月，为这一传统上被视为免疫治疗“冷肿瘤”的CRC亚型提供了通过疫苗激活抗肿瘤免疫应答的新治疗策略。

自2025年以来，还有其他许多结直肠癌新药管线取得临床进展，此处不再一一列举，我们期待未来能见证更多研发成果涌现。

一体化CRDMO平台助力结直肠癌治疗持续创新

多年来，全球结直肠癌治疗领域取得了长足进步，数十种新药相继获批上市。尤其对于难治性转移性结直肠癌这一治疗选择长期受限的群体，持续涌现的创新方案为患者带来了生命延续的曙光。

尽管如此，转移性结直肠癌的治疗仍面临着肿瘤异质性高、耐药问题突出等重大挑战。目前，全球医药界正通力合作、携手攻坚，不断推动该领域向前发展。权威期刊Nature Reviews Clinical Oncology今年发表的一篇论文指出，随着更多临床试验数据的持续积累，靶向疗法已成为携带明确癌症驱动基因突变患者的重要选择。为进一步提高疗效，未来需优化现有药物及联合治疗策略，并深入探索肿瘤的耐药机制，以寻找逆转耐药的有效途径。与此同时，免疫治疗也亟待突破，有必要加强转化研究，以发现可精准预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物，并开发新策略，以惠及肿瘤免疫原性较低的结直肠癌患者群体。

在推动结直肠癌治疗方案持续创新的过程中，药明康德始终致力于支持全球合作伙伴从药物研究(R)、开发(D)到商业化生产(M)各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。在医药创新生态圈的合力下，我们坚信，更多突破性疗法将不断涌现，为结直肠癌患者带来更多新的曙光。