路易莎·格罗斯·霍维茨奖(下称「霍维茨奖」)，被誉为「诺奖风向标」。

自 1967 年设立以来，霍维茨奖已成为生物医学领域最具声望的奖项之一。过往的 118 位霍维茨奖得主中，有 55 位获得了诺贝尔奖，比如去年摘得诺贝尔生理学或医学奖桂冠的 miRNA 科学家 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 即是于 2009 年获得了霍维茨奖。

就在近日，2025 年度霍维茨奖获奖名单重磅揭晓。哥伦比亚大学将霍维茨奖授予 Kevin Campbell、Louis Kunkel 和 Eric Olson，以表彰他们在揭示杜氏肌营养不良症(DMD)的生物学成因及治疗方面取得的奠基性成就。

三位获奖者的成果被视为「从实验室到临床」的杰出典范。

1986 年，Louis Kunkel 率先发现导致 DMD 的突变基因，并于次年明确了该基因编码的抗肌萎缩蛋白。这一发现堪称人类遗传学领域的里程碑，为后续所有相关疾病研究奠定了关键基础。Kevin Campbel 在此基础上揭示了肌营养不良症的生物学成因，抗肌萎缩蛋白与糖蛋白在细胞内会形成结构支架，若支架被破坏则会导致肌纤维不稳，进而引发各种类型的肌营养不良症。在前者基础上，Eric Olson 进一步发现了调控肌肉细胞发育、生长和功能的关键分子，并以此为基础领导研发了针对 DMD 的基因靶向疗法。目前这些疗法已经推进至临床阶段，有望重塑治疗格局。

三位科学家的研究形成了从「病因发现—机制解析—临床开发」的完整链条，使得 DMD 这种从「不明原因的绝症」转变为可精准干预的遗传病，更推动了整个肌肉疾病领域的基础研究与临床转化。

从「不明绝症」到「可治之症」

——DMD 的临床突破与治疗格局

肌营养不良症是一类遗传性肌肉变性疾病，主要症状为进行性加重的肌无力或肌肉萎缩。其类型多样，包括杜氏肌营养不良症(DMD)、贝克型肌营养不良症、肢带型肌营养不良症、先天性肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、肌强直性肌营养不良症等。

其中，DMD 是最常见且最严重的一种类型，通常出现在儿童早期并迅速发展，患者通常在 20-30 岁因心肺衰竭离世。传统治疗主要依赖糖皮质激素药物等延缓病情进展。

目前，尽管尚无根治之法，但随着诸多创新疗法的涌现，DMD 治疗有望迎来转机。

DMD 创新疗法的核心原理聚焦于通过恢复抗肌萎缩蛋白的功能表达来改善肌肉细胞损伤，其策略突破了传统完全修复变异基因的技术瓶颈，转而采用「生成功能截短蛋白」的替代路径。而基于「基因不完整仍可产生具备功能截短蛋白」的生物学启示，科学家开发出了外显子跳跃疗法。

根据公开资料，FDA 已经批准 4 款反义寡核苷酸(ASO)药物上市，分别是 Sarepta 公司的 eteplirsen、golodirsen 和 casimersen，以及 Nippon Shinyaku 公司的 viltolarsen，分别针对不同的外显子跳跃类型。这几款产品均通过磷二酰胺吗啉寡聚物(PMO)技术，使寡核苷酸与编码抗肌萎缩蛋白的 mRNA 前体特异性结合，调控剪接过程跳过突变外显子，最终生成保留大部分功能的截短抗肌萎缩蛋白，从而恢复肌肉细胞功能。

此外，获批上市的还有一款 AAV 基因疗法 Elevidys。Elevidys 是由 Sarepta 与罗氏联合开发的全球首款 DMD 基因疗法，其技术原理是通过一次性静脉注射，将外源功能基因送入患者体内，以补充缺失的抗肌萎缩蛋白。

诸多突破性创新疗法为 DMD 的临床治疗带来了希望，但现有疗法仍存在适用人群有限、长期疗效待验证等问题，这促使更多创新管线加速涌现。

在研管线百花齐放，

多机制策略攻坚 DMD

在基础研究与临床需求的双重驱动下，全球 DMD 研发管线呈现百花齐放的局面。

众多创新药在研管线从不同机制出发，涵盖从基因层面的矫正到肌肉组织层面的保护等多种策略，在攻克 DMD 上取得了令人瞩目的突破。

小核酸药物

在一代 PMO 修饰的 ASO 药物获批后，ASO 领域正向着提升递送效率的方向迭代，新型寡核苷酸平台(如 PepGen 的 EDO 平台、Dyne 的抗体偶联技术等)的出现旨在提高药物进入肌肉细胞的能力并扩大作用组织范围。

DYNE-251 是 Dyne 公司一款在研 ASO 疗法，由 PMO 与靶向转铁蛋白受体 1(TfR1)的抗体片段(Fab)偶联而成。TfR1 在肌肉组织中高度表达。该疗法涉及可以极大地提升了药物向肌肉和中枢神经系统的靶向递送效率。

2025 年 8 月，美国 FDA 授予 DYNE-251 突破性疗法认定，用于适合外显子 51 跳跃治疗的 DMD 患者。Dyne 预计，将于 2026 年初在美国提交 DYNE-251 加速批准的 BLA 申请。

此前披露的初步临床数据显示，接受 DYNE-251 治疗的患者在多个关键功能指标上显著改善，展现出「史无前例」的持久功能提升和生物标志物改善;同时，DYNE-251 能够诱导产生接近全长的抗肌萎缩蛋白，这对于改善患者的肌肉功能至关重要。

中美瑞康的 RAG-18 则是一款首创机制的双链小激活 RNA(saRNA)候选药物，通过 RNA 激活(RNAa)技术特异性上调 UTRN 基因表达，提升 utrophin 蛋白水平，以功能性替代缺失的肌营养不良蛋白。

基因治疗

在基因治疗方面，Sarepta 的 Elevidys 已经附条件上市，全球范围内多个候选产品紧随其后。

例如，Genethon 研发的 GNT0004、Solid Bio 的新一代 SGT-003 以及 RegenxBio 的 RGX-202 均处于临床试验阶段。这些项目在 AAV 衣壳选择和启动子优化上各有特色，有望解决现有基因疗法效率不高、剂量过大的痛点。

同时，国内信念医药，金唯科生物等企业的 AAV 载体基因治疗药物均已先后启动临床研究。

以信念医药自主开发的 BBM-D101 为例，其与 Sarepta 产品类似，采用一次性 AAV 静脉给药递送微型 dystrophin 基因，但关键区别在于信念医药使用了自主工程化的新型衣壳。该衣壳对骨骼肌和心肌具有更强的嗜性，据称可在更低病毒剂量下实现同等甚至更佳的基因转导效率。信念医药公告还指出，BBM-D101 计划剂量仅为国外同类 AAV 产品的几分之一，有望显著提升安全窗口。

2025 年 9 月 5 日，信念医药宣布 BBM-D101 的注册类临床研究顺利完成首例受试者给药。这项研究旨在评估静脉输注 BBM-D101 注射液在 4-9 岁 DMD 男孩中的安全性和有效性。此前，BBM-D101 已在 IIT 临床中完成 6 例男孩受试者给药，获得了良好的安全性和疗效数据。

基因编辑

另外，一些公司还在探索基因编辑直接修复 DMD 基因的可能性。相比反复给药的 ASO，基因编辑有望一次干预即产生持久效果，并能针对重复扩增等 ASO 无法覆盖的突变类型。

Cure Rare Disease 公司曾为一名 DMD 患者定制了体内 CRISPR 方案(CRD-TMH-001)，通过 AAV 递送 Cas9/sgRNA 剪切特定突变位点，以期恢复阅读框。Exonics 公司也曾在动物中验证了 Cas9 切除 DMD 特定外显子的可行性。

在更前沿的基因编辑赛道，中国团队亦占据一席之地。

苏州新芽基因专注于开发基于碱基编辑的 DMD 疗法。其候选产品 GEN6050X 利用独有的 TAM 碱基编辑技术，将特定突变碱基转换以诱导外显子 50 跳跃。这一策略类似 ASO 跳跃但在 DNA 层面永久生效。2024 年，新芽基因已在北京协和医院开展了一项 IIT 临床试验，率先将碱基编辑用于两名 DMD 患者。

上海辉大基因则致力于 CRISPR 基因编辑的新突破。辉大创新性地将 Cas9 系统替换为自主研发的高保真 Cas12Max 核酸酶，并设计出可由单个 AAV 载体携带 Cas12Max 及 sgRNA 的方案。其候选产品 HG302 针对 DMD 基因外显子 51 的剪接供体位点进行编辑。

结语

从霍维茨奖三位获奖者奠定 DMD 研究的关键基础，到如今外显子跳跃疗法、AAV 基因疗法等多款药物获批，再到在研管线的百花齐放，DMD 治疗已从「无药可医」进入「多策略攻坚」。

尽管现有疗法仍存在不足，但科学的持续突破将不断缩小「绝症」与「治愈」之间的距离。随着更多创新管线的推进，让我们有理由相信，DMD 的治疗格局将继续重塑，为患者带来更多希望。