近日，默沙东宣布其研发的口服PCSK9抑制剂Enlicitide demonstrated在关键性研究中取得了积极结果，且其已在美国心脏协会(AHA)年会上公布了两项关键III期临床试验数据。值得注意的是，该药物有望成为全球首个口服PCSK9抑制剂，挑战现有的注射类降脂药市场格局。

Enlicitide demonstrated是一款三环、口服可利用的环肽，其独特的三螺旋结构是实现高效靶向的关键。PCSK9蛋白与LDLR的结合区域结构复杂，犹如一把精密的锁，而传统小分子难以找到合适的“钥匙”去干扰它们的结合。

Enlicitide的环肽三螺旋结构可以精准地结合PCSK9。与抗体相比，环肽结构更小、更灵活，能够更容易地穿透细胞膜，进入细胞内部发挥作用，这使得它在调节PCSK9功能时更具优势。

默沙东在AHA年会上公布的两项III期试验数据，充分验证了Enlicitide的强效降脂能力。

第一项试验CORALreef Lipids针对高LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)患者，包括已有或高风险发生动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，部分患者已服用他汀类药物或存在他汀不耐受。

结果显示，治疗6个月后，Enlicitide较安慰剂使LDL-C降低55.8%。与试验的安慰剂组相比，这一降低幅度具有统计学意义。

更关键的是，67.5%的接受Enlicitide治疗的患者实现“LDL-C降幅≥50%且LDL-C水平<55mg/dL”的预设目标，而安慰剂组仅1.2%患者达标。

第二项试验CORALreef HeFH聚焦遗传性高胆固醇血症患者，结果显示，6个月时，使用Enlicitide较安慰剂使LDL-C显著降低59.4%，经安慰剂调整后具有统计学意义。另外，67.3%接受Enlicitide治疗的患者达成上述预设目标，而安慰剂组达标率仅1.0%。

值得一提的是，该药物在两项试验中均能显著降低包括非HDL-C、ApoB、Lp (a)在内的其他血脂指标，展现出全面的调脂作用。

安全性方面，在这两项研究中，该药物也具有与安慰剂相似的安全性，两组之间的不良事件和停药率相当。

默沙东全球临床开发负责人JoergKoglin表示，Enlicitide实现了“类似抗体的疗效”，数值上超越了其他降脂方案的临床试验结果。

Enlicitide的最大突破在于口服给药形式，彻底改变了现有PCSK9抑制剂依赖注射的现状。目前全球已有3款注射型PCSK9抑制剂获批：安进的Repatha、再生元/赛诺菲的Praluent和诺华的Leqvio。其中，前两者为抗体派的代表，后者为siRNA派代表。患者需要频繁注射，依从性较差。迄今为止，其销售情况令人失望，市场表现未达预期。

因此，开发口服PCSK9抑制剂成为行业焦点。默沙东与阿斯利康正激烈竞速，争夺“首个口服PCSK9”的桂冠。

阿斯利康目前也在推进一款口服PCSK9抑制剂AZD0780，已启动全球III期临床试验(含中国部分)，并预测其峰值销售额将超过50亿美元。

而此次默沙东III期成功，让其在口服PCSK9抑制剂赛道上占据先发优势，公司计划于2026年初提交FDA审批，其有望领先阿斯利康成为全球首个上市该类药物的企业。

不过值得注意的是，默沙东对CORALreef Lipids试验进行了事后重新分析，剔除了5例(共2909例)被认定为“生物学上难以置信”的基线数据。其称此举可提供“更准确的效应估计”，但排除受试者的做法在临床试验中并非最佳实践。Koglin坦言，公司需与监管机构讨论不同数据集的价值，这可能成为未来审批中的一个关注点。

从市场格局来看，PCSK9抑制剂市场规模快速扩张。2024年三款上市的PCSK9抑制剂全球销售额合计达42亿美元，其中安进的Repatha单品种销售额突破20亿美元，诺华的Leqvio凭借“半年一针”的长效优势也实现高速增长，但口服剂型的便捷性更具颠覆性。

业内认为，Enlicitide若成功上市，有望凭借剂型优势快速抢占市场份额，吸引大量因抗拒注射而未接受PCSK9抑制剂治疗的患者，重塑降脂药市场竞争格局。