100多个自主创新产品正在临床开发，恒瑞如何分配资源?

从肿瘤和特药起家，到如今布局心血管、代谢、自免等多个慢病领域，恒瑞医药的研发版图不断扩大，以创新研发硬实力奠定增长前景的同时，也用丰富的治疗产品组合填补未满足临床需求，革新治疗格局。

出海进程亦在持续加速，已同默沙东、GSK、默克等跨国药企达成交易，超20项创新药国际临床试验正在进行，驶向“造船出海”的新目标。

10月26-27日的第十届医药创新与投资大会上，恒瑞医药董事、执行副总裁张连山博士接受媒体采访，分享了恒瑞在慢病领域的布局策略，以及他对创新药出海策略、管线资源分配、First-in-class(FIC)与Best-in-class(BIC)权衡等行业关键问题的深刻见解。

张连山博士

全方位布局慢病

本届医药创新与投资大会上，中国工程院院士、创新药物研发国家科技重大专项技术总师曹雪涛指出，我国新药研发的成绩固然可喜，但更需直面新的挑战，肩负起新的任务，包括临床需求尚未得到充分满足，“两大三特”是首要应对的问题。

其中的“两大”，指的就是以心血管疾病、癌症为代表的重大慢性病，发病率与死亡率较高，用药负担沉重，叠加人口老龄化加剧了防治压力。

“作为一家本土药企，我们一定会充分考虑中国患者的需求。”张连山说，“中国仍是高血压、脑卒中等心脑血管病，以及糖尿病等代谢性疾病高发的国家，如果能对患者做好血压、血脂、凝血异常等方面的管理，通过预防减少上述疾病的发生，将是多么好的一件事情。”

基于中国慢病高发的严峻现状，恒瑞早在2010年就启动了慢病领域的全方位布局战略。如今，公司产品管线已涵盖代谢和心血管疾病、免疫和呼吸系统疾病以及神经科学(包括疼痛管理)等慢病领域，成为本土药企慢病治疗的“标杆”。

在心血管领域，恒瑞的在研管线主攻血脂异常、抗血栓、心肌病、心衰四大方向，通过ANGPTL3、Lp(a)抑制剂、心肌肌球蛋白(Myosin)抑制剂等较为新颖的靶点和机制，构建丰富、多层次的治疗产品组合。

在代谢性疾病领域，恒瑞已上市5款降糖新药，包括最近获批的中国首个自主研发的口服降糖三联复方制剂。对于减重，恒瑞通过GLP-1/GIP双靶点受体激动剂、口服小分子GLP-1受体激动剂、GLP-1/GIP/GCG三靶点受体激动剂等创新机制破局，以期帮助患者实现更优的减重效果、更低的副反应发生率，以及降血脂、改善脂肪肝等多重获益。

在自免领域，恒瑞已拥有两款重要产品——硫酸艾玛昔替尼片(高选择性JAK1抑制剂)与夫那奇珠单抗(IL-17单抗)，前者已获批活动性强直性脊柱炎、中重度特应性皮炎、中重度活动性类风湿关节炎、重度斑秃四项适应症，后者已获批活动性强制性脊柱炎和中重度斑块状银屑病，打造出广覆盖的自免适应症版图。

针对疼痛管理，恒瑞的产品管线主要用于麻醉、术后中重度疼痛、神经性疼痛、癌症患者的疼痛管理等，帮助患者获得更好的治疗体验和生存质量。

如果说布局上述慢病领域是基于广泛的临床需求，那么恒瑞近年来在罕见病领域的布局，则充分体现了这家本土药企的社会责任与担当。

恒瑞在罕见病领域持续突破，海曲泊帕乙醇胺片(用于原发免疫性血小板减少症、再生障碍性贫血相关的治疗)已在中国获批上市。值得一提的是，原发免疫性血小板减少症和再生障碍性贫血在国外属于罕见病范畴。此外，该产品用于恶性肿瘤化疗所致血小板减少症(CIT)也已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定。

在研管线以HRS-5965(小分子补体B因子抑制剂)为代表，主要针对阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、IgA肾病等，其中PNH适应症已被国家药监局药审中心拟纳入优先审评，有望造福更多罕见病患者。

“未满足的需求包括两个层次，一个是患者人群大，现有药物无法满足庞大的治疗需求，另一个就是疾病本身存在，但由于患者人群太小，例如罕见病，很少有药企愿意投入研发。恒瑞作为根植中国的创新型国际化制药企业，多年来始终坚守社会责任，致力于服务更多的患者。”张连山说。

驶向“造船出海”

10月22日，信达生物宣布与武田制药达成合作，114亿美元的总交易额刷新了中国创新药BD纪录。不仅如此，双方共同研发、共同商业化的Co-Co模式，开创了中国创新药海外交易的新范式。

“这种交易模式不错，未来有机会我们也很愿意尝试Co-Co模式。”张连山直言，尽管和海外药企共同开发的前期投入较大，因为要做海外临床，但只要对交易管线商业化后的收入有特别大的信心，就可以选择Co-Co模式。

“在共同开发和商业化的过程中，国内药企可以学到很多东西，知道在海外怎样开发一款新药，对以后‘造船出海’有非常大的帮助。毕竟，研发出新药只是第一步，后续的商业化同样重要。”张连山说。

在BD项目选择上，恒瑞有着明确标准。张连山指出，首先要看产品是否具备真正的差异化，若不是FIC，也需是全球前三或前五且有足够差异化的产品，能在临床上解决实际问题。恒瑞的不少BD项目正是因产品符合临床需求，才能最终达成多笔出海交易。

今年7月，恒瑞宣布与GSK达成交易，授予对方HRS-9821(潜在的同类最佳PDE3/4抑制剂)的全球独家权利(不包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区)和至多11个项目的全球独家许可的独家选择权(不包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区)。恒瑞获得5亿美元首付款，潜在总金额约120亿美元的选择权行使费和里程碑付款，以及相应的分梯度的销售提成。

今年3月，恒瑞就Lp(a)小分子抑制剂HRS-5346与默沙东达成协议，授予对方HRS-5346在大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利，获得2亿美元首付款，潜在交易总额达19.7亿美元。

恒瑞在NewCo上也有尝试。2024年5月，恒瑞宣布将三条GLP-1相关管线打包授权给美国Kailera公司，首付款加里程碑付款累计可高达60亿美元，并获得Kailera公司19.9%的股权。

通过这些交易，恒瑞通过“借船出海”迈出了创新药走向国际市场的重要一步。展望未来，恒瑞希望让更多新药在海外获批上市，实现“造船出海”，也让公司的产品拥有更加完整的创新价值实现路径。

海外的创新药市场空间更大，但开展海外临床并非易事。张连山强调，想要在海外获批开展临床，首先要明确海外是否有相应的临床需求。其次，临床试验方案要符合对方规定，要遵守海外的法律法规，还要对海外国家的医保系统、市场需求规模等有充分了解确保海外临床开发投入得到合理的回报。

“执行力同样重要，这也是中国药企的优势。海外药企最先看中的就是你的产品开发进度是否全球领先，如果执行力足够强，即使立项稍晚，也能超越至全球前三甚至第一的位置，否则就没有太多出海的希望。”张连山说。

目前，恒瑞共有超20项创新药国际临床试验正在进行，有望继续扩大海外版图。与此同时，公司有100多个自主创新产品正在临床开发，未来有望推动一系列创新产品获批上市。谋求出海的同时，恒瑞也在着手保障产能供应，进一步提升产品质量，打造国内+海外“双轮驱动”的增长引擎。

FIC与BIC并非不可兼得

恒瑞作为国内代表性的Big Pharma，如何对规模庞大的在研管线进行合理的资源分配，业内人士始终想要一探究竟。

“我们有一个专门的portfolio team(产品管线组合团队)时刻盯着这件事。”张连山透露，恒瑞医药通常会把相当比例的资源放在FIC管线上，同时合理配置其余资源于其他管线上，动态保持两类管线资源分配的平衡。

当然，原本不是FIC的管线也有希望成为FIC，因为其他公司的FIC管线可能会开发失败。在张连山看来，FIC的标签并不代表一切，即使一款药采用了全新的作用机制(MoA)，但如果疗效和安全性都未能超越已上市药物、不能解决当前临床上无法解决的问题，就不能算是真正意义上的FIC。

正是基于这种对FIC临床价值的极致追求，张连山曾多次公开表示，尽管本土医药创新能力和过去相比已有了大幅提升，但目前国内真正的FIC还比较稀缺。本土药企想要做出更多FIC，还需要增加时间和研发资源的投入。

此外，他特别向“药创新”强调，做出FIC需要加大对生物医药基础研究的投入，加强与海内外高校和科研院所的合作。“中国需要更多的physician scientists(医生科学家)，做临床医生的同时也做生物医药的基础研究，将临床上发现的未满足治疗需求带入药物研发，有针对性地找到新的治疗靶点。”

“即使临床科学家难以将新的靶点转化成药物，也可以将后续工作交给拥有技术平台的药企完成。中国的药企乐于做这件事，已经有一些科学界发现的新靶点进入了药物开发阶段。”张连山说。

他认为，随着基础研究的深入与本土药企研发实力的持续提升，FIC与BIC在中国并非不可兼得。在抗体药物研发上，中国药企已经能够做出一些BIC。在小分子药物开发上，国内药企的整体研发实力还有待提升，但也有少部分药企展现出开发BIC小分子药物的实力，相信本土药企未来在这方面会做得更好。

在日趋激烈的药物研发竞赛中，速度和效率成为药企突出重围的关键。恒瑞医药将AI深度融入到药物研发过程中，组建了AI药物开发团队，已经在AI辅助的靶点发现、先导化合物筛选和优化方面，显著提升了效率。

“能做到这一点，说明AI加速药物研发已经迈出第一步了。”张连山分析，现在从管线立项到进入临床，通常需要2—3年，未来如果能借助AI将这段时间缩短到一年半，已经很有意义。长远来看，如果能借助AI将研发一款药物的平均时间从10年缩短到5年，就已经是非常了不起的成就。