靶点表位的选择，是创新药开发中决定命运的一场豪赌。

它奠定了药物开发的方向，但其对药物安全性的影响往往要到临床阶段才能“见真章”。此前，吉利德Magrolimab，艾伯维Lemzoparlimab和辉瑞TTI-621等靶向CD47抗体先后因药物诱发的严重靶细胞毒性而折戟，而新一代“后浪”中的AK117(Ligufalimab)通过差异化的CD47表位选择，在非临床和早期临床中展现出高度优于竞品的安全性。可见表位选择的成功与否，极有可能赋予品种完全不同的潜力。

近期，发表于Journal of Biological Chemistry的文章“Structural basis of nectin-4 recognition by the antibody–drug conjugate 9MW2821”揭示了迈威生物的在研ADC品种结构和结合表位。这或许又将是一个表位选择影响药品安全性的典型案例。

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靶向毒性，仍待解决

Nectin-4因其在尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、头颈部癌、食管癌等多种实体瘤组织中的高表达[1]而被寄予厚望。首个获批上市的维恩妥尤单抗Padcev证实了这一靶点在尿路上皮癌的治疗效果，但随之而来的FDA黑框警告多少让其显得“美中不足”。

PADCEV临床上常见的血液毒性外的不良反应主要集中在皮肤和眼部，皮肤毒性包括脱发、瘙痒、斑丘疹等，眼部毒性包括干眼、角膜炎、视力模糊、溢泪和角膜缘干细胞功能不全等[2]。此外，它还可能导致重度和致死性皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson Syndrome,SJS)和中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis,TEN)，因此说明书被FDA加上了黑框警告。

图1 PADCEV的常见不良反应[9]

这些靶向毒性可能与Nectin-4在正常组织中的表达有关。人类蛋白质图谱数据库(HPA)显示，Nectin-4蛋白在皮肤、膀胱、唾液腺、食管、乳腺和胃等正常组织中呈中低水平表达。此外，DISCO单细胞测序数据库显示，正常眼部中结膜上皮细胞和角膜细胞均有Nectin-4表达。

图2 Nectin-4在正常组织中表达情况

https://www.proteinatlas.org/ENSG00000143217-NECTIN4/tissue

图3 DISCO数据库中眼部细胞Nectin-4表达情况

https://www.immunesinglecell.com/genepage/NECTIN4

而这也是Nectin-4 ADC的“后浪”们需要面对的挑战。目前，临床阶段的Nectin-4 ADC产品包括迈威生物的9MW2821，恒瑞医药的SHA-A2102，石药的SYS6002等，其中9MW2821在尿路上皮癌、宫颈癌开启了共3项三期研究，在国产品种中处于领跑地位。

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抗原表位，选择决定命运

对于Nectin-4这类在正常组织中有低表达的靶点，在筛选ADC抗体时，抗原表位的选择就显得至关重要。一方面，ADC与抗原结合后，可能会改变Nectin-4蛋白的天然结构和功能，直接导致组织损伤和炎症反应。另一方面，正常组织器官中的Nectin-4呈现出一定的规律性紧密排列以维持上皮细胞的功能，Nectin-4的表位可能无法充分暴露，但肿瘤细胞由于过度增殖呈现无序排列，Nectin-4结合表位将得以充分暴露。

选择合理的抗原表位，即正常细胞中因紧密连接而被屏蔽的表位，可有效避免正常组织的靶向毒性。反之，当表位选择不当时，ADC能轻易结合正常组织的Nectin-4，加重靶向毒性，如皮肤毒性和眼部毒性，严重时可能导致失明和致死性皮肤不良反应。

近期迈威生物在Journal of Biological Chemistry上发表了其在研ADC品种9MW2821与Nectin-4复合物的抗原-抗体结构和结合表位[4]。研究人员通过冷冻电镜技术解析了9MW2821与Nectin-4复合物结构，其分辨率达到3.26Å(图4)。研究结果显示，9MW2821与Nectin-4结合的表位与Nectin-4同源二聚体、Nectin-4/Nectin-1异源二聚体结合表位重叠，提示9MW2821可能因空间位阻无法与正常组织中的Nectin-4结合。这种特性使其能有效区分正常组织与肿瘤细胞——后者因Nectin-4大量表达且存在形式不同，表位更易暴露，从而在保证疗效的同时，从结构设计上源头性地降低了正常组织靶向毒性风险。

9MW2821抗原结合表位的选择还涉及了另一免疫检查点抑制剂TIGIT。TIGIT在肿瘤浸润淋巴细胞中上调表达，通过抑制T细胞和NK细胞功能来产生免疫抑制性肿瘤微环境，在NK细胞上也有表达，而Nectin-4与TIGIT之间的相互作用可抑制NK细胞的细胞毒性[4]。根据迈威生物公布的体外实验数据，9MW2821可阻断Nectin-4与NK细胞上TIGIT结合，增强NK细胞的细胞毒性，表现为CD107a表达增加和IFN-γ的释放增多[5]。这意味着新一代Nectin-4靶向药物可能具备“ADC+免疫疗法”的双重抗肿瘤机制。

图4 9MW2821和Nectin-4复合物结构[5]

图5 9MW2821增强NK细胞功能[5]

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安全性的临床答卷

在有效性方面，9MW2821已多次在ESMO、ASCO大会上公布了包括尿路上皮癌、宫颈癌、三阴性乳腺癌、食管癌等适应症的数据，在多个适应症上具备同类最佳潜力。而其在安全性方面的表现也不遑多让。

根据迈威生物公开的1/2期临床(NCT05216965)数据，9MW2821在多个实体瘤中展现出良好的抗肿瘤活性，也披露了一些安全性数据。在接受9MW2821治疗后，常见的(>20%发生率)治疗相关不良反应主要是血液毒性和肝功能异常[7]。从迈威生物公布的临床数据看，9MW2821未见眼部毒性，皮肤毒性仅仅为皮疹和瘙痒，未见PADCEV报道的严重皮肤毒性。

9MW2821与Padcev不良反应对比[8][9][10][11][12]

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结语

抗原表位的选择是决定ADC临床成败的核心环节之一，一个经过科学选择的表位，不仅能确保ADC与肿瘤表面靶标高效结合内化、有效激发抗肿瘤活性，更可最大程度降低对正常细胞的损伤，从源头上降低潜在的靶向毒性。9MW2821的答卷让我们看到了Nectin-4 ADC的更高上限，能否成为这一赛道表位选择的经典案例仍值得期待。