最近有个新闻其实很吸引人眼球。2025年11月19日，ADC生物技术公司Lifordi Immunotherapeutics宣布完成新一轮的4200万美元战略融资。融资资金主要用于肿瘤之外ADC——LFD-200，其靶向VISTA，是新兴靶点中最有竞争力的靶点之一(无论是癌症还是自免)。

而更早之前，ABBV-773也曾在舞台上走红过很长时间;国内方面，ADC龙头之一映恩生物正在铆足了劲造DB-2304，也是一款用于自免的ADC药物。

笔者认为在这种情况之下，ADC药物治疗或许是未来一个非常重要的潜在趋势，我们必须重视起来。今天笔者主要用ABBV-773的研发路程来撰文，希望给后来者带来一定帮助。

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先行者ABBV-773的诞生

诞生过自免药王修美乐的MNC艾伯维成了这场时代竞争中的先行者，ABBV-773也是首个进入临床试验的抗炎ADC。该药物具体的制备和筛选过程可以参考ACS期刊上发表的文章《Discovery of ABBV-3373,an Anti-TNF Glucocorticoid Receptor Modulator Immunology Antibody Drug Conjugate》，文献让人不忍卒读，确实把筛选过程写的非常详细。

这里我们之前对载荷的筛选过程就不详述，就说一点linker上的收获：马来酰亚胺环的水解作用可稳定药物连接体与抗体的结合，使其不再易通过逆向迈克尔反应发生解偶联。这一机制与直接作用相结合 通过酰胺键将二肽连接子附着于载药分子的苯胺基上，可形成稳定的ADC。该稳定性已在食蟹猴模型中得到验证，且在2周内未观察到DAR的变化。

这里我们重点提后面体内模型的筛选：小鼠腹部用异硫氰酸荧光素(FITC)致敏，6天后用 FITC 耳内激发，导致耳部肿胀增加。在FITC 致敏前给予10 mg/kg或3 mg/kg的候选ADC药物治疗一次，以评估ADC药物对耳部肿胀的影响。所有候选ADC分子均抑制了耳部肿胀。并且两种测试剂量下均观察到后线ADC分子之间的疗效差异不算明显。

除此之外，还要评估ADC的安全性，即对体内激素的影响。为评估ADC对皮质酮和P1NP的影响，小鼠在ADC给药后72小时接受促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激，30分钟后采集血浆以检测皮质酮，雄酮与P1NP水平。与对炎症的影响不同(在各ADC分子组中观察到的差异性较小)，一些候选分子显示出对皮质类固醇的影响较弱，一些则较强，从下面的数字中我们也能看到较大差距。在测试剂量下未检测到P1NP--这表明这些ADC可能具有更宽的治疗窗口。

之后试验被推进至评估ADC候选分子在慢性炎症环境中的抗炎作用，于是多种ADCs推进至小鼠胶原诱导性关节炎(mCIA)模型中，该模型基本复刻了人类RA(类风湿关节炎)适应症的多种病理学特征。选了122，129和131还有126，其中前三种药物对炎症肿胀抑制性好而且对激素影响极小，但126就表现出了一定的对激素的抑制作用——对P1NP的影响程度中等，但仍显著抑制皮质酮。

最后疗效上，122和129表现出疗效剂量依赖性下降，而126和131在两种剂量下均显示出相似的足肿胀抑制效果。

在mCIA模型中，单次给药后所有四种ADC的足部肿胀减轻效果均持续超过30天。且所有ADCs的疗效均显著优于母体单克隆抗体(阿达木单抗)。

我们可以看到最后入选的是122和121两个分子，两个分子各自在高剂量下疗效类似，但是应该是考虑到对激素的影响，122对激素影响较小，因此选择了122。用了122这个分子来制备人抗，也就是后面我们熟知的——ABBV-3373。

02

ABBV-3373的临床试验

终于来到了临床实验的环节。首先是临床I期试验，在成年人中的安全性和耐受性。

总体而言，ABBV-3373的皮下和静脉给药药代动力学特征均与抗体相似，所有组的Cmax和AUC均随剂量增加而升高，且药物暴露持续时间较长。ABBV-3373和TAb 的药代动力学特征总体相似，皮下给药后约3天达到Tmax，随后呈明显的单指数下降，半衰期约为2至8天。静脉给药后，ABBV-3373的血清浓度下降，初始阶段下降速度较快，符合静脉给药的典型特征，随后进入与300 mg 皮下给药组相似的较慢消除阶段，半衰期约为4至12天。

未结合的有效载荷浓度比ABBV-3373低几个数量级。值得注意的是，皮下注射后有效载荷的暴露量似乎与剂量成正比，但静脉注射后则偏离剂量比例关系。与ABBV-3373不同，相同剂量水平下，皮下注射后的有效载荷暴露量高于静脉注射。

总体而言，ABBV-3373与裸抗体阿达木单抗的药代动力学比较显示，与阿达木单抗相比，ABBV-3373具有更快的全身清除率和更短的平均半衰期。单次皮下注射后，ABBV-3373的平均清除率和半衰期分别高达79.3 mL/h 和7.4天，而阿达木单抗单次皮下注射后的平均清除率和半衰期分别为20.0 mL/h 和20天。差异可归因于药物偶联对抗体骨架的影响(例如，亲水性降低)，并且与其他ADC药物的观察结果一致。

最后安全性上，除900 mg静脉注射剂量下出现短暂的血清皮质醇水平下降外，对血清皮质醇水平无明显影响。

然后临床IIa期试验。接受甲氨蝶呤背景治疗的中重度类风湿关节炎(RA)成人患者分别接受以下治疗：每隔一周静脉注射 ABBV-3373 100 mg，持续12周，随后接受安慰剂治疗 12 周;或每隔一周皮下注射阿达木单抗80 mg，持续24周。主要终点为第12周时28个关节疾病活动度评分(DAS28-CRP)较基线的变化。

如图所示，虽然ABBV-3373(-2.65)显著优于安慰剂，并且显著优于历史上阿达木单抗的数据(-2.13)，p=0.022。但是可以看到，该试验下，ABBV-3373和试验中阿达木单抗的数据差别不是很大。并且在次要终点上该药和阿达木单抗大部分指标也疗效相似。

(图片来源：https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.42415)

安全性方面，总体来看应该来说ABBV-3373数据要好很多，积极对照阶段(第 0-12 周)，ABBV-3373 治疗组患者的治疗期间出现的TEAE总体发生率 (35.5%) 低于试验中的阿达木单抗组 (70.6%)。4例接受 ABBV-3373 治疗的患者报告了严重不良事件 (SAE)(非心脏性胸痛、肺炎、上呼吸道感染和过敏性休克)。其中2例严重感染为中度，被认为与研究药物无合理关联，并在9-12天内痊愈。

但是，第24周时分别有40.0%(n = 12)和17.6%(n = 3)的患者检测到治疗期间出现的抗药抗体。接受ABBV-3373治疗的患者中，有一位在第12周出现治疗期间出现的抗药抗体，该患者的抗药抗体滴度较高(>100)，并在第4周给药后发生过敏性休克，之后永久停用该药物。

我们现在推测来看，大概是因为发生该不良反应事件，该疗法在2020年就终止，着实令人惋惜。

03

自免ADC的未来

但是2025年8月，艾伯维带来了一款新的糖皮质激素为载荷的ADC。其主要靶向CD19，但是治疗的不是自免，而是B细胞淋巴瘤。其旨在降低糖皮质激素相关毒性，同时具有三种不同的作用机制(MOA)以提高治疗效果：(1)抗体介导递送糖皮质激素受体调节剂(GRM)有效载荷以激活细胞凋亡;(2)抑制CD19信号通路;(3)通过抗体骨架的去岩藻糖基化增强Fc片段介导的效应功能。

ABBV-319在体外对多种恶性B细胞系以及体内细胞系来源的异种移植模型和患者来源的异种移植模型(PDX)均表现出强效的GRM驱动的抗肿瘤活性。

除此之外，正如文章开头所述，或许VISTA会是自免ADC未来的一个不错的靶点，VISTA 独特的生物学特性，例如其快速内化和细胞内积累，使其成为 ADC 疗法的理想选择。Lifordi 的主要ADC候选药物LFD-200的临床前研究表明，该药物具有血清半衰期短、免疫细胞内停留时间长以及能够在这些细胞内长期发挥免疫抑制功能，且不会产生全身给药相关的毒性。

目前，其治疗RA的临床I期试验正在进行。这项双盲、随机、单次/多次给药(SAD/MAD)I期临床试验计划在美国以外的七个研究中心招募176名受试者。该研究将评估皮下注射LFD-200的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

这项I期临床试验是基于此前在美国风湿病学会 (ACR) 上公布的结果进行的，结果显示LFD-200 能够在非人灵长类动物 (NHP) 的免疫细胞中实现至少7天的持续糖皮质激素 (GC) 暴露。该候选药物在13周的临床相关剂量给药后，还能抑制促炎细胞因子的表达，且未观察到毒性反应。

国内方面不必多说，映恩生物在这个方面专门搭建了自己的平台——DIMAC。DIMAC提供了系统性暴露更低、疗效更强及安全性更好的靶向治疗方案以重塑自身免疫性疾病的治疗。DIMAC平台开发的分子在临床前研究中展现了有效及广泛的抗炎活性，药物作用时间长、稳定性高及系统性暴露低，有望为慢性自身免疫性疾病患者提供更低副作用、更有效的治疗方案。

目前，其主打管线DB-2304靶向BDCA2，已经进入了临床I期阶段。

结语：无论怎么说，ABBV-3373这款ADC的失败为我们提供了非常宝贵的经验，例如它的疗效其实和阿达木单抗差距其实不是很大，例如它导致了一例患者的重度过敏反应，但它仍然为后来者开创了一条新的路，一条降低炎症治疗副反应的新路。