在生物医药投资圈，HER2这个靶点长期以来被视为创新药“红海”，甚至一度被戏称为“研发黑洞”。

上有罗氏的赫赛汀+帕捷特“妥妥联合”的专利+商业化上的封锁，下有阿斯利康/第一三共DS-8201的降维打击。对于绝大多数Biotech来说，立项HER2听起来像是一个缺乏想象力、甚至有些“头铁”的的决定。

然而，自2023年以来，不仅是AACR和ASCO等学术会议，就连很多BD交易的谈判桌上，“HER2新表位”成了一个高频词。

尤其是最近，百济的HER2双表位双抗的上市，进一步打开其实体瘤业务空间;而复宏汉霖也把旗下一款HER2新表位裸抗(HLX-22)当成公司另一大重点去大力推。包括中生、康宁杰瑞都选择朝HER2这个旧赛道里更深的方向去钻研。

这其实并不是一场“为了创新而创新”的运动，更多是在ADC走向深水区、当所有的毒素和连接子技术都卷无可卷时，资本和产业终于回过头来，重新审视那把“钥匙”到底该插在锁孔的哪个位置。

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为什么是“现在”?

要理解“HER2新表位”的价值，我们需要先来看看HER2赛道底层逻辑的演变。

HER2(人表皮生长因子受体2)是一个在各种实体瘤里都有很广泛表达的靶点，并且和愈后严重相关。

Genentech在1984年克隆了该基因，罗氏后来入住Genentech之后，其强大的商业运营能力也把HER2抗体这个方向推向了神坛。1998年第一款HER2抗体正式获批，自此大幅刷新了HER2阳性乳腺癌的总生存期，也正式开启了HER2靶向治疗的时代。这，也就是后来的赫赛汀(曲妥珠单抗)。

不过，在单抗时代，药物开发的逻辑是阻断(Blockade)，曲妥珠单抗结合在HER2胞外结构域IV(Domain IV)，主要负责阻断信号传导并呼叫免疫细胞;帕妥珠单抗结合在结构域II(Domain II)，主要阻止HER2与其他受体二聚化。那时候，评价一个抗体好不好的标准是“谁堵得严”。

而另一边，罗氏为了尽可能延长其双妥的产品生命周期，也在这一靶点上设置了相当严密的专利丛林。

因此，那几年觊觎赫赛汀这个超级金蛋的追随者们，需要做的是如何在既不碰到专利侵权的前提下，又能去找到一个各方面综合能力打得过曲妥的抗体(三生的赛普汀有这方面的一些影子)。这就很难了。

所以其实那几年“新表位”这个概念已经存在一些时间了，但真正能走向商业化落地的不多。

而到了ADC和双抗时代，逻辑彻底变了。

ADC不需要抗体去“堵门”，只需要抗体充当“运载火箭”，把背后的毒素带进屋里。这就带来了一个决定生死的新指标——内吞效率。

因为科学家发现，传统的曲妥珠单抗位点，内吞速度并不是最快的。而一些过去被忽略的“新表位”，一旦被结合，能像拉链一样诱导受体构象改变，促使受体快速翻转、进入细胞。为了让ADC毒素杀伤力最大化，行业急需换一把“开门更快”的钥匙。

双抗的机理跟ADC有一些相通的地方，都是一面拉扯一面发挥作用，因此逻辑也类似。

此外，HER2虽然作为一个广泛表达的基因，但过去这么些年只在乳腺癌领域掀起大的水花(胃癌领域也只是一点小浪)，HER2上不同的位置的突变其实在各肿瘤分布也各有侧重。从需求侧看，借助HER2这颗“老树”上去结一些新枝，也推动着业界朝着各种“新表位”去做更深的探索。

当然，这期间，随着冷冻电镜技术的普及，也让研发人员能以原子级的上帝视角观察抗原结构。哪里有坑、哪里有缝，一目了然。这让寻找差异化表位从一种“玄学”变成了可被工程化实现的“科学”。

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巨头VS本土企业的“同题异构”

其实，罗氏作为HER2的开山鼻祖，自然不会错过“新表位”这个全新的可耕耘空间广的方向。在TDM-1之后，罗氏其实也开发了一款不同于曲妥和帕妥表位的新型HER2 ADC DHES0815A，结合在HER2 ECD的结构域I。

然而，或许是在“三驾马车”上吃过太多的红利，罗氏在这款药上继续延续了其“流年不利”的命运。

DHES0815A相较于TDM-1，虽然用上了新一代可降解linker，但是却非主流地选择了一种低活性的PBD二聚体作为payload。这是一种强效的细胞毒素，据分析，罗氏的设计思路是为了更好的和曲妥联用，但终究还是因为安全性问题折戟在了一期临床。

在HER2“新表位”这个赛道耕耘的外企，还有一个比较出圈的是Merus(MCLA-128)，这是一个靶向Her2和Her3的双特异性抗体药物，去年年底拿到了FDA的批准，算是这个赛道走的快的。不过适应证是NRG1阳性PDAC和NSCLC，从这个结果看HER2在其中起到的作用似乎不大。Merus于今年9月被“License out宗师”——Genmab以80亿美元购入囊中，也算是对其双抗平台的认可。

除此之外，这个赛道就很少有MNC的影子了，反倒是国内企业，这两年朝这个方向多走了几步。

百济这次获批的HER2新表位双抗(泽尼达妥单抗)，是2018年11月份以4000万美元首付款+3.9亿里程碑从Zymeworks手里拿到的，包含亚洲(除日本)、澳洲的权益;后者在24年又把全球其它地区权益卖给了Jazz制药(名气不大，但也是全球TOP50药企)。

尽管这款药只有“围大中华区”权益，但百济为了振兴其实体瘤管线厚度，如今在国内把Z药艰难推到落地。与之相对应的，Imdelltra因为没有全球权益，就直接一卖了之。

这大抵上也一定程度呼应了他们那句话：百济没有远离神州。

虽然如今做新表位，大家都肯定奔着ADC或双抗去，但复宏汉霖仍旧选择做了一款裸抗，复宏为什么要头铁?

复宏自己有一个曲妥珠单抗(biosimilar)，HLX22结合在Domain IV，但位置与曲妥珠单抗不重叠。这意味着它可以和曲妥珠单抗同时结合在一个HER2分子上，形成“双重锁定”，能大幅提升受体的内吞和降解速率。

复宏最关键的点在于适应证上，他选择了胃癌，而不是去卷乳腺癌。

胃癌患者通常身体虚弱，且胃壁较薄。ADC药物虽然疗效好，但其高发的间质性肺炎(ILD)和消化道毒性，让医生在治疗高龄或体弱患者时顾虑重重。

“曲妥+22”，这是一个“无毒素、高安全性”的纯抗体组合。在一线胃癌治疗中，如果能用这个组合达到优效，就能完美避开ADC的毒性锋芒，填补“安全性与疗效兼得”的市场空白。

因此，对于复宏汉霖而言，HLX22不仅是一款创新药，更多也是为了汉曲优的生命周期延长线。毕竟，汉曲优目前一年卖快30亿，这是实实在在已经在手里的现金流，不是麦肯锡/BCG们在PPT里画的饼，确定性要高得多。

除此之外，康宁杰瑞在046(PD-1/CTLA-4)完败之后，目前也在HER2 新表位这个方向找到新路子，026(HER2双抗)和003(HER2双表位ADC)都找到了石药这跟大腿抱上了，也在胃癌领域拿到一些值得看的数据。

中生也在今年ASCO公布了一款HER2双表位ADC(TQB2102)，适应证还是围绕乳腺癌(不过选了“新辅助治疗”这个难啃但有肉的方向)，7月份拿到了CDE的突破性疗法。

当然，百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC一定程度上也算是这一方向，而他做出来的大BD，也是提振了市场对HER2双抗ADC管线的估值预期。

在HER2新表位这个方向，还有个大玩家不得不提，就是百奥赛图。

与复宏汉霖深耕一款药不同，百奥赛图在HER2新表位上的布局更像是一个平台型故事。他们不赌某一个特定的表位，而是利用全人源小鼠抗体平台(RenMice)，把HER2蛋白上所有能结合的角落都筛了一遍。

百奥赛图HER2×TROP2 BsADC海报

百奥赛图的定位是行业里的“卖铲人”。既然全球药企都在做ADC，但很多公司有毒素却缺好抗体，百奥赛图就提供这些针对新表位的、具有清晰知识产权的抗体序列。

这种模式的BD溢价极高。

对于MNC来说，直接买一个经过验证内吞速度快、且没有专利纠纷的抗体序列，是开发下一代ADC最高效的路径。这是一种偏向于产品型Biotech企业的轻资产逻辑，关注点在于BD交易的频率和首付款金额。

结语

HER2的故事讲了三十年，看似讲完了，其实才刚刚开始下半场。

虽然在曲妥珠单抗的序列上做“微创新”已无利可图，不过，新”不等于“好”。改变结合位点是一把双刃剑。有些新表位结合后，可能会导致HER2蛋白结构发生不可预知的扭曲，反而暴露了正常组织(如心肌细胞)的结合位点，带来脱靶毒性。

此外，除了复宏汉霖这个特殊的案例，HER2新表位更多还是适合朝着ADC和双抗的方向去挖掘。

新表位的探索，本质上是中国生物医药行业从“跟随”走向“开创”的一个缩影。它标志着本土Biotech开始有底气，跳出跨国巨头划定的安全区。

当然，资本市场的钟摆永远在狂热与冷寂间摆动。

接下来的两三年，将是新表位资产的“去伪存真”时刻，随着临床数据的读出，我们或许会看到大量跟风项目的出清，估值泡沫会破裂。但那些真正掌握了差异化“钥匙”、能解决ADC耐药或毒性痛点的企业，将在全球BD的谈判桌上获得最高的定价权。