司美格鲁肽跨界AD(阿尔茨海默症)失败了。

近日，诺和诺德宣布，其口服司美格鲁肽(Rybelsus)治疗AD的两项大型III期临床试验EVOKE和EVOKE Plus失败，两项试验均未能达到主要终点目标。

公司表示，尽管在这两项试验中，司美格鲁肽改善了与AD相关的生物标志物，但并未转化为延缓疾病进展的效果。

受此消息影响，诺和诺德美股当日收盘下跌近6%。

EVOKE和EVOKE Plus是两项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，这是目前针对AD的临床规模的最大GLP-1临床试验。

这两项临床试验于2020年12月启动，共计纳入超3800名早期AD患者，主要评估每日口服司美格鲁肽(14mg)相比安慰剂在减缓早期AD患者认知功能下降方面的安全性和有效性。两项临床试验的主要终点为，第104周时临床痴呆评定量表-总评分(CDR-SB)较基线的变化。

试验结果显示：

司美格鲁肽未能显著减缓AD的进展，与安慰剂相比，司美格鲁肽组AD患者的CDR-SB(临床痴呆评定量表-总评分)评分未达到统计学显著差异，虽然试验中观察到AD相关生物标志物(如淀粉样蛋白、tau蛋白等)有所改善，但未转化为AD患者临床认知功能的显著提升。

基于该结果，诺和诺德决定终止这两项临床试验原计划为期一年(52周)的延长期研究。

据早前公司所称，选择探索司美格鲁肽在AD适应症中的治疗潜力，主要是基于临床前研究、真实世界研究以及随机对照试验的事后分析结果，其中一些相关的研究如下：

多项临床前研究显示，包括司美格鲁肽在内的GLP-1类似物具有改善记忆功能、减少磷酸化tau蛋白的聚集、减轻AD中最常见的神经炎症和氧化应激反应。

相关真实世界研究证据表明，GLP-1类似物治疗与痴呆风险降低具有相关性。

针对GLP-1心血管结局的随机对照试验的汇总分析显示，GLP-1表现了对神经保护作用。

2024年，其发表在《阿尔茨海默症与痴呆》期刊上的一项针对2型糖尿病患者的真实世界研究显示，司美格鲁肽可将2型糖尿病患者首次被诊断为AD的风险降低40%—70%。

这AD两项临床试验花费近5年时间，投入数亿美元，虽然诺和诺德还未放弃，但该临床结果很难支持其在该适应症的进一步开发。

不过此次折戟于AD，也并不妨碍司美格鲁肽依旧是一款成功跨界的药物，近年来，诺和诺德不断拓展新的适应症，从最初的降糖，到减重，心血管疾病、再到慢性肾病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)等多个疾病领域，不断拓展应用边界。