PD-1/PD-L1单抗曾经开辟了癌症免疫治疗的全新时代，其成功验证了靶向这一通路的价值具有广泛的疾病基础。如今，行业的目光正聚焦于下一代技术，热门靶点组合的IO双抗，融合靶向与免疫杀伤的IO-ADC——有望突破一代IO治疗的局限，带来更广泛的临床获益。

二代IO中，复宏汉霖的PD-L1 ADC HLX43引发了持续的关注，而这个分子也不负众望，不断为PD-L1 这个靶点的ADC开发带来新的积极信号。

从肺癌开始，HLX43在ASCO、WCLC上的陆续更新，渐进式提供了更有说服力的临床数据，逐步展露这个赛道中best in class的潜力，疗效来看比辉瑞的PD-L1 ADC要更加惊艳。

并且，PD-L1 ADC的想象力恐怕不会局限于肺癌这个单一适应症上。PD-1/PD-L1单抗曾经开辟了癌症免疫治疗的全新时代，K药目前为止批了42个适应症。而PD-L1 ADC作为PD-L1单抗的下一个版本，它的适应症也绝不会仅仅偏安肺癌一隅。

最好的例子就是近期ESMO asia大会上，复宏汉霖披露了HLX43关于宫颈癌二期临床的数据，在3mg/kg剂量组的小样本患者中，HLX43取得了令人瞩目的初步缓解率(70%)。

HLX43，非常有成为ADC领域新王的潜力，这个潜力或许将会在不久的将来展现出来。

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PD-(L)1靶点的成功

毫不夸张的说，PD-1/PD-L1这对靶点开创了癌症治疗的一个时代，这个时代可能将会存续数十载的光阴。

O药和K药这两个PD-(L)1靶点单抗的代表，一开始获批的适应症都是黑色素瘤。黑色素瘤相对来说市场不是很大，这时候相对来说还没有掀起太大的市场销售额上的波澜。但是随着非小细胞肺癌适应症的获批，一切都换了人间。

2015年10月，K药获批治疗晚期非小细胞肺癌适应症，2016年K药获批用于一线治疗转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，这些患者的肿瘤经 FDA 批准的检测确定具有高PD-L1表达(TPS≥50)，且没有EGFR 或ALK基因组肿瘤异常。获批肺癌可以说是一个非常重要的里程碑，让K药的销售爬坡得以更快。2015年，K药销售额为5.66亿美元，到了2016年，K药销售额已经增长至14.02亿美元，同比飙升148%。

而更加恐怖的增长来源于2017年，前面我们提到2016年K药获批用于一线NSCLC高表达患者，而2017年5月10日，K药又获批用于一线联合化疗治疗非鳞状NSCLC，无论TPS表达如何。这又一次大大拓展了K药的适应症范围，带动了K药的加速放量。2017年，K药的销售额达到了38.09亿美元，同比增长达到了172%。

之后，K药继续在肺癌适应症上开疆拓土。2018年8月21日， FDA批准默沙东在Keytruda上扩大适应症，用于治疗无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。2018年10月30日，FDA批准Keytruda联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇用于转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。而这些在各种肺癌亚型上的获批，则更进一步助力K药进行营收上的爬坡，2018年，K药的销售额达到了71亿美元，同比增长达到了88%，可以这么说：K药在营收上不断扩张的历史，就是K药在肺癌上开疆拓土的历史。

除了K药之外，O药走的也是类似的路径，2015年3月4日，O药被批准用于治疗肺癌，2015年10月9日获批扩大了在肺癌中的用途，这也使得其拿到了“放量俱乐部”的入场券。2015年，根据BMS的财报，O药的销售额为9.42亿美元，而到了2016年，其销售额达到了37.74亿美元，增长速度非常恐怖。

对于一款癌症药物而言，得肺癌者得天下，真的不是开玩笑。

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HLX43——主打就是肺癌

而HLX43走的也是这个路子，先在大适应症上做出效果来。并且目前来看效果确实非常不错。

在之前的ASCO会议上，复宏汉霖的HLX43已经初步展现出了它惊艳的临床效果。如文章《PD-1后广谱重磅炸弹，它来了》中所说，在临床Ia期试验中一共入组21名患者，分别接受0.5 mg/kg(n=3)、1 mg/kg(n=3)、2 mg/kg(n=3)、2.5 mg/kg (n=3)、3 mg/kg(n=3)、4 mg/kg(n=6)的HLX43 Q3W治疗。Ph1a部分临床研究者评估的ORR为36.8%。这次治疗主要成果是确定之后的治疗窗口：临床Ib期试验中，缩小了剂量在2 mg/kg、2.5 mg/kg或3 mg/kg区间，而之后进一步把2mg/kg和2.5mg/kg确定为2期/3期临床的推荐剂量。

然后，让我们根据最近更新发布的推荐剂量组患者数据，先来分析一下它的患者基线数据，鳞癌非鳞癌入组各占一半左右，非鳞癌患者中，EGFR突变型占比约为20%，EGFR野生型占比约为30.0%。而骨转移达到了25.8%，脑转移和肝转移在10%-20%之间，比较符合一般肺癌的三期临床占比。

除此之外，从基线情况看，患者既往中位治疗线数都为2，而PD-L1表达上，TPS≥50%的人数占比仅为11.2%(2.0mg/kg)和7.1%(2.5mg/kg)，大多都是PD-L1低表达的患者。

最后结果上，在鳞状非小细胞肺癌的人群中，ORR能达到33%，也已经非常不容易。而在非鳞状非小细胞肺癌人群中，该药的疗效更加耀眼。在2.5mg/kg剂量组的非鳞癌患者中，其ORR达到了48.6%。非常值得注意的是，该PD-L1 ADC的疗效似乎不受EGFR表达的影响：EGFR野生型非鳞状NSCLC患者(n=19)的ORR达47.4%，DCR达94.7%。EGFR突变的非鳞状NSCLC患者(n=16)中，ORR达50.0%，DCR达93.8%。而这是目前市场上肺癌ADC新晋王者——科伦博泰的SKB264所无法做到的，它在EGFR突变型和EGFR野生型两种亚型的疗效上差异非常大，目前获批的适应症也是EGFR突变型的NSCLC。

此外，该药物在脑转移上也体现出了非常不错的疗效，在晚期的脑转移NSCLC患者(n=10)中，HLX43仍带来了显著的治疗获益，ORR为30.0%，DCR达90.0%。

最后也是最重要的一点，它作为PD-L1 ADC，但是疗效却基本没有受到PD-L1表达的影响，在PD-L1阴性(TPS<1%，n=43)患者群体中，HLX43展现了差异化的治疗潜力，ORR和DCR分别达到39.5%和86.0%。

除此之外，该药物的安全性也在可以接受的范围之内。无论是2mg/kg还是2.5mg/kg的剂量，它的三级以上TRAE都和AK112差距不大。

可以看到的是，该药物即将在NSCLC适应症上推开那扇窗户，看到星辰大海。

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适应症想象空间巨大

但是我们现在可以看到的是，HLX43虽然在肺癌适应症推进非常迅速，但绝对不是局限于肺癌这一单一适应症。最近ESMO Asia上披露的宫颈癌二期临床试验，初步数据同样惊艳。

从2025年的CSCO给出的宫颈癌诊疗指南来看，目前手术切除后复发宫颈癌的系统性治疗手段仍然是有限的。目前一线治疗方案非常传统，I级推荐方案仍然是贝伐珠单抗+化疗，II级推荐会加入K药或者卡度尼利。

而一线治疗之后，二线治疗就没有什么特别好的手段了，如下图所示，I级推荐根本没有药可以用，而只有II级推荐有一些新药，PD-L1阳性还好，可以用K药，除此之外，卡度尼利也是一个选择。并不是没有ADC获批，辉瑞旗下seagen研发的Tisotumab Vedotin也是一款已经在国内获批的ADC，靶点为TF，但说实话，这款ADC在宫颈癌适应症上真的不能说疗效很好。从该药在复发或转移性后线治疗宫颈癌中的临床I/II期试验来看，不管是ORR还是PFS都不能算惊艳：2mg/kg剂量治疗下，确认的客观缓解率为 22%，中位缓解持续时间 (DOR)为6.0 个月，6个月无进展生存期 (PFS) 率为40%。

这就是现状：不是没有ADC获批，但获批的ADC真的疗效不算好，急需疗效更好的ADC来横扫市场。而HLX43，看起来具备成为横扫宫颈癌市场ADC的潜力。

我们来看ESMO Asia披露的数据：患者基线如下图所示，我们可以看到三个亚组中，此前接受三线及以上治疗的患者都达到了40%，其中3mg/kg组的患者既往中位治疗线数为2。

初步的数据自然是惊艳的：在29例可评估疗效的患者中，研究者评估的客观缓解率(ORR)为41.4%，疾病控制率(DCR)为82.8%。其中，3 mg/kg剂量组的ORR和DCR为70.0%和100%。目前中位PFS还未达到。在3mg/kg这个剂量组的ORR可以说完爆TF为靶点的ADC。

在宫颈癌这个领域，HLX43扣开了新局面的大门。

除了NSCLC之外，HLX43也在探索其它适应症，例如中国的大适应症肝癌，例如ESCC(将在ASCO GI首次公布)，HNSCC，例如鼻咽癌。它注定要走上一条名扬四海的道路，无法平凡。

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市场是星辰大海

现在有着广阔的市场空间等着PD-L1 ADC去迭代：PD-1单抗在肺癌领域的市场空间。PD-L1 ADC作为免疫治疗和ADC的结合体，对两种疗法的市场均有迭代的重大潜力，而其中最诱人的莫过于K药和O药的肺癌市场。

根据Clarivate 的数据，2021年非小细胞肺癌药物在主要市场的销售额总计241亿美元，主要由ICI主导(145亿美元;60%的份额)，pembrolizumab是最畅销的药物(99亿美元)。预计到2031年，NSCLC药物市场将增加一倍，达到480亿美元。预计ICI将获得超过一半的销售额(260亿美元)。

这给PD-L1 ADC疗法这一IO和ADC疗法的混血儿提供了绝佳的机会。未来HLX43至少拿下非鳞癌的市场不会有太大的问题，从目前的临床数据来看，HLX43在TPS阴性的患者中也表现出了惊人的疗效，并且对于EGFR突变与野生型患者疗效之间也没有太大差别，那么未来大概率就是先拿下非鳞癌后线治疗这一整块市场。

非鳞癌占整体NSCLC市场的60%-70%左右，我们按65%来测算，那么到了2031年，其市场将会达到312亿美元，星辰大海，在向复宏汉霖招手。

并且需要注意的是，复宏汉霖这次做的二期临床可能成为关键性临床，意思是这个临床结果出来之后，复宏汉霖就可能直接递交上市申请。

结语：复宏汉霖的HLX43目前来看就是同靶点ADC中的best in class，上次肺癌的推荐剂量数据再次增加了它成功的确定性，而且开发速度可观，这次宫颈癌的成功再次验证了它在广谱适应症上的疗效。复宏汉霖CEO朱俊近期也向媒体透露，HLX43在肺癌适应症上可能要开更多III期临床项目，同时还会布局结直肠癌等，在适应症上会有更广的突破。