有人觉得MASH(代谢功能障碍相关脂肪性肝炎‌)没价值?恐怕错得离谱。

Madrigal的THR-β激动剂Rezdiffra是全球首个获批MASH的治疗药物，适用于伴中晚期肝纤维化(F2-F3期)的非肝硬化成人患者。Rezdiffra在2024Q2开始卖，2025年全年销售额已经接近10亿美元，目前最高单季峰值3.21亿美元，2026年全年销售预计超16亿美元。

就这么一个药，让Madrigal这家默默无闻的药企从2022年10亿美元市值，飙升到如今的百亿市值，堪称快速进阶Biopharma的典范。

除了作为全球首个MASH获批药物外，Rezdiffra最大差异化卖点在于纤维化改善，而“逆转或延缓肝纤维化进程”已被全球公认是MASH药物研发的首要目标。在这个方向做出具备显著临床统计学意义的药物，要么成为大爆品，要么被MNC高价买走(诺和诺德52亿美元价格收购了Akero Therapeutics)。

偏偏在抗纤维化这个MASH最核心的治疗目标，众生药业ZSP1601不仅是全球唯一进入临床阶段的泛PDE(pan‑PDE)抑制剂，并且在181例F2‑F3期MASH人群的IIb临床中做出了潜在同类最佳的“纤维化改善≥1分且MASH无恶化”疗效数据，展现出巨大的市场价值。

MASH口服药物ZSP1601对于众生药业这样的老牌药企而言，在GLP-1口服药物新亮点之外，增加了全新的创新爆点。

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ZSP1601，为什么价值巨大?

抗纤维化治疗为什么重要?

MASH的发病机制包括脂肪沉积、炎症反应和纤维化形成，肝纤维化是其进展至肝硬化、肝功能失代偿及肝癌的关键环节。纤维化分期越高，肝脏相关并发症及死亡风险越显著提升。

众生药业ZSP1601是一款pan-PDE抑制剂(全球首创)，其可同时抑制PDE1A、PDE2、PDE4B、PDE5A等多个亚型，通过升高细胞内cAMP和cGMP水平，经多条通路发挥协同效应：

1)PDE4抑制——抗炎通路，带来TNF-α、IL-6等促炎细胞因子分泌减少;

2)PDE5抑制——抗纤维化通路，抑制肝星状细胞(HSC)活化与迁移，减少胶原沉积;

3)改善脂毒性(抗坏死)—— 临床证实MRI-PDFF显著改善，ALT/AST 下降，提示肝细胞脂毒性减轻、坏死性炎症缓解;

在MASH领域，FDA对相关主要终点定义为“MASH改善且纤维化无恶化”或“纤维化改善≥1分且MASH无恶化 ”。在ZSP1601最新展示的IIb期临床数据采用了后者作为主要疗效终点，肝活检组织学显示达到纤维化改善≥1分且MASH无恶化，100mg组经安慰剂调整后的率差为29.50%。

横向对比已上市Rezdiffra(Resmetirom)52周和司美格鲁肽72周的3期数据，纤维化改善≥1分且MASH无恶化扣除安慰剂率差分别约为11.7%、16.6%;非头对头比较而言，众生药业ZSP1601在抗纤维化疗效层面有着“Best in class”巨大潜力。

另外，在MASH往死里干，不周山下红旗乱!提到，MASH纤维化改善难度>>MASH消退(可通过生活方式改善)，大部分竞品采用复合终点可能推高整体的率差(MASH消退率+抗纤维化率)，存在水分较大的嫌疑;众生药业在最新的交流中也提到，ZSP1601的主要优势在抗纤维化，MASH消退率在十几个点左右。

更值得注意的是，MRI-PDFF(磁共振质子密度脂肪分数)指标是高精度定量肝脏脂肪含量的重要指标(多项临床相对基线下降≥30%‌作为主要或关键次要终点)，组织学改善密切相关。众生药业ZSP1601的临床数据显示MRI-PDFF ≥50%下降：35.1% vs 安慰剂0%，而Rezdiffra在IIa期MRI-PDFF相对下降≥30%比例约56%，这也代表了ZSP1601的疗效获得有创金标准和无创影像学生物标志物的共振验证。

在国内的BIC临床数据总会有人质疑，从初步的临床设计严谨性来说，无论是严格采用肝活检入组并校检疗效还是“CMH法 + 分层因素加权率差”的统计方法，ZSP1601这个至少可以说是一个严谨的IIb期临床。

02

Madrigal的BD战略已经说明一切

MASH抗纤维化潜力药物的战略核心性，其实全球领先龙头Madrigal的发展&BD战略已经说明了一切。

在2025年全年业绩和2026Q1报告上，Madrigal展示了未来四大核心战略原则：1)确保Rezdiffra获得F2-F4期MASH的全面批准;2)以Rezdiffra为锚点推进联合疗法;3)投资新模态;4)严格执行资本效率高的临床开发;

先说Rezdiffra，前面提到它的差异化卖点就是抗纤维化，所以F2-F3期(中度纤维化)、F4期(肝硬化)的患者都是必须拿下的甜点市场。

对应F2-F3期患者的三期MAESTRO-NASH研究显示，52周时80mg组和100mg组Rezdiffra的纤维化≥1期改善(NAS 不恶化)率分别为24.2%、25.9%，安慰剂组仅14.2%，抗纤维化疗效明确;

在F4期患者的MAESTRO-NAFLD-1研究中，患者采用Rezdiffra连续2年用药后，超过50%患者实现持续≥25%肝脏硬度下降，第二年F4期向F3期转化的患者比例高达35%。

再从Madrigal目前完成的BD动作来看，大部分主线都是直接或间接可行与Rezdiffra形成“抗纤维化增益”的药物管线。

1)从辉瑞引进DGAT-2(二酰甘油酰基转移酶 2)Ervogastat，Ervogastat从源头切断肝细胞内甘油三酯的从头合成，Rezdiffra则是加速已有脂肪的氧化清除，理论上可协同最大化肝脂减少，最终带来HSC激活减少(抗纤维作用/机制支持)。

2)Madrigal引进石药GLP-1小分子激动剂以及公司自研MGL-2086，通过GLP-1机制带来体重下降，带来适当肝脏脂肪含量下降，对resmetirom 抗纤维化带来增效，同时小分子GLP-1具有高给药依从性，未来可考虑复方或者控制联合方案给药剂量。

3)与Arrowhead合作介入sirna路径(ARO-PNPLA3)，PNPLA3 I148M 纯合子/杂合子携带者约占F2/F3 MASH 患者的30%(肝脂肪升高、纤维化风险显著升高)，ARO-PNPLA3针对这一高风险MASH人群，协同Rezdiffra进行疗效叠加。

可以看出来，Madrigal的Rezdiffra主要作用于肝细胞，通过强效脂肪改善促进下游肝星状细胞(HSC)激活，而众生药业ZSP1601间接驱动脂肪改善，但直接抑制HSC活化，抗纤维化机制上更为明确，两者显然存在强协同的可能性。

03

潜在买家，GLP-1 MNC

众生药业ZSP1601未来最可能的合作伙伴，可能还是最畅销GLP-1药物的MNC，包括诺和诺德、礼来。

目前诺和诺德的司美格鲁肽已经获批了F2或F3期的非肝硬化MASH，并且诺和诺德了解GLP-1药物在MASH领域的抗纤维化机制局限性，所以在去年收购了拥有强效FGF21药物的Akero Therapeutics。

理论上所有拥有GLP-1药物的MNC都可能成为ZSP1601的潜在买家，两者具备强效的协同机制可能性。

以司美格鲁肽二期MASH临床数据看，在抗纤维化指标上未做出统计学显著性：

NASH 缓解率：59% vs 17%，p < 0.001(显著)

纤维化≥1期改善：43% vs 33%，p = 0.48(不显著)

GLP-1类药物在MASH领域的强项在于降低肝脏脂肪、降低体重带来的代谢改善，而ZSP1601强项在于免疫抑制和HSC抑制，两者联合很可能达到MASH消退+纤维化改善的双重疗效叠Buff。另外，ZSP1601与GLP-1类药物在细胞内cAMP信号通路上形成上下游互补的双重放大效应，两者叠加可产生显著超过单药的 cAMP 积累，从而放大抗炎和抗纤维化下游效应。

当然从机制上看起来高度协同，最终是否实现双药联合的惊艳疗效，可能还是需要众生药业率先去推去验证临床疗效了(刚好公司也有口服GLP-1产品)。

结语：MASH抗纤维化潜力资产的价值，大家有目共睹，上一次FGF21靶点抗纤维化疗效验证被MNC批量扫货的场景还历历在目：GSK收购Boston Pharmaceuticals花了20亿美金、诺和诺德收购Akero花了47亿美金、罗氏收购89Bio花了24亿美金等等。

众生药业ZSP1601作为全球FIC和潜在BIC资产，相信数据出炉的那一刻已经上了代谢MNC潜在BD目标榜单，期待它未来出海的好消息。