近年来，全球小核酸药物迎来了爆发式增长。医药魔方NextPharma®数据库显示，2025年小核酸药物领域BD合作、收购等交易的总金额已突破300亿美元，创下历史新高。这一数字背后，是跨国制药巨头集体焦虑下的加速布局——从诺华、GSK的持续加码，到罗氏、赛诺菲的重金布局，资本的流向清晰地揭示了小核酸药物在产业版图中的核心地位。

巨额交易热潮之下，行业投资逻辑也悄然分化：肝脏靶向作为“基本盘”，依然在向更精准的靶点深挖价值;而肝外递送作为新兴方向，正通过技术突破开辟出全新的治疗领域。这种从靶向肝脏到靶向肝外的探索，不仅意味着小核酸药物正在打破单一器官的递送局限，也预示着行业正从肝脏适应症，逐步向全身多系统疾病治疗演进。

小核酸「肝外递送」的挑战

从科学构想走向临床应用，小核酸药物历经近半个世纪的探索。1978年，反义核酸概念问世;1998年，RNA干扰机制被发现，奠定了siRNA药物理论基础;2018年，GalNAc肝脏靶向递送技术取得关键突破，通过特异性结合肝细胞ASGPR受体，解决了siRNA高效稳定递送难题，推动了多款药物获批上市，行业进入产业爆发期，适应症也从罕见病逐步拓展至心血管、代谢等慢病领域。

siRNA可从源头沉默致病基因、阻断致病蛋白合成，基因靶向敲低效能优异，临床价值极高。但siRNA分子量大、携带负电荷、易被核酸酶降解，无法自主穿透细胞膜，递送技术由此成为其临床转化的关键因素。

目前GalNAc技术已成熟解决肝脏递送问题，但肝外组织递送瓶颈仍是制约行业扩容、适应症拓展的核心障碍。

一方面，肝外组织生理屏障严密、异质性强：肾脏易快速清除药物、血脑屏障阻隔药物渗透、心肌细胞药物摄取能力弱、脂肪组织递送效率极低。另一方面，肝外递送需平衡递送效率、靶向特异性与生物安全性，规避脱靶和免疫风险。此外，多数递送技术跨物种稳定性差，且部分技术合成复杂、成本与质控难度高，严重阻碍其临床转化与规模化应用。

国际龙头抢滩

面对日趋拥挤的肝脏递送赛道，布局肝外递送已成为全球小核酸巨头的战略共识。以Alnylam、Arrowhead、Avidity为代表的小核酸头部企业，凭借早期技术积累与平台化研发体系，在多条技术路线率先突破，完成多组织靶向的关键验证。

Alnylam凭借C16亲脂性修饰技术突破血脑屏障，解决了siRNA在中枢神经系统的摄取难题。其早发性阿尔茨海默症管线ALN-APP(mivelsiran)的I期临床数据显示[1]，150mg高剂量组给药2个月后，脑脊液中Aβ42和Aβ40平均降幅分别达61%和79%，效果持续至12个月且安全性良好，为中枢神经系统的RNAi治疗提供关键临床验证，据公司2026年4月公告，其将于2026年上半年启动阿尔茨海默病(AD)的II期临床;同时，其另一个同靶点适应症——脑淀粉样血管病(CAA)的II期临床也将在今年上半年完成患者入组。

Arrowhead开发了TRiM™广谱递送平台，可覆盖肝、脂肪、骨骼肌、心肌等多组织。其脂肪靶向药物ARO-ALK7的I/IIa期数据显示[2]，200mg单剂量给药后第8周，脂肪组织中ALK7 mRNA最高敲低94%，同时内脏脂肪较安慰剂组显著降低14.1%，这也是全球首款在临床阶段通过脂肪递送技术验证减脂效果的RNAi疗法。更多数据预计在2026年下半年陆续更新。

Avidity则以抗体-寡核苷酸偶联(AOC)平台攻克肌肉递送瓶颈，核心管线AOC 1001(del-desiran)用于治疗1型强直性肌营养不良(DM1)，是全球首个进入III期临床的AOC药物。I/II期数据显示[3]，该药可有效沉默致病DMPK mRNA，最高敲低幅度达46%，并显著改善肌肉异常剪接，为遗传性神经肌肉疾病提供全新治疗路径。54周顶线数据预计2026年下半年公布，如获阳性结果，将成为全球首个获批的AOC药物。

中国力量突围

在全球肝外递送技术的竞速中，本土小核酸企业正加速缩短与国际领先水平的差距。瑞博生物、圣因生物、中美瑞康、时安生物等国内创新小核酸企业，均聚焦肝外递送难题，布局多领域肝外靶向技术，初步形成了国内小核酸肝外递送的创新梯队。

2025年11月，圣因生物依托自主研发的LEAD™肝外递送平台，与礼来达成了最高12亿美元的合作，共同开发肝外组织的代谢性疾病RNAi药物[4];2026年1月，中美瑞康的治疗SOD1型渐冻症的siRNA疗法RAG-17完成II期临床首例患者给药，验证了其SCAD™递送平台在人体中实现CNS靶向递送的能力[5];2026年5月，时安生物与GSK宣布合作开发一款靶向脂肪组织的ALK7 siRNA，用于治疗代谢与心血管疾病[6]。

瑞博生物作为国内小核酸领域开拓者，在完成了肝靶向递送平台对心血管、肾病、代谢、肝病等领域的布局之外，积极对肝外递送平台进行了全面布局。在今年3月的欧洲RNA Leaders会议上，瑞博生物首次批量公布了其基于自研RiboPepSTAR™等肝外靶向递送平台取得的包括肾、心脏、脂肪组织等肝外领域临床前研究结果，在多项核心递送数据上已展现出与国际头部企业比肩、甚至局部领先的竞争力。

瑞博生物肝外递送平台以多肽精准筛选与高效化学偶联为核心，针对不同组织的生理屏障设计差异化分子结构，不仅解决了高水平靶向富集的难题，更通过严格控制非靶器官暴露，提升了药物的安全性与跨物种稳定性。目前，瑞博生物已围绕肝外递送构建了包含70余项已递交的专利组合，形成了从底层结构到应用场景的全方位壁垒。

瑞博生物围绕四大核心领域完成了系统性的技术验证[7]：

▌肾脏递送：

目前全球肾脏疾病患者总数已超过8.5亿人[8]。其中仅慢性肾脏病(CKD)，2023年全球20岁及以上患者便高达7.88亿[9]。肾小管损伤是慢性肾病(CKD)进展的最主要发病因素，但目前临床治疗仍以延缓疾病进展为主，缺乏有效疗法。尤其在急性肾损伤(AKI)、糖尿病肾病及遗传性肾小管疾病中，大量患者最终进展至终末期肾病(ESRD)，临床未满足需求巨大。

相比已高度成熟的GalNAc肝递送平台，目前的肾脏尤其是近端肾小管的递送仍面临滤过屏障复杂、快速清除及毒性累积等挑战。因此，建立具备高摄取效率、低肾毒性的长效肾递送平台，被认为是继肝脏递送之后核酸药物领域最重要的下一代技术突破方向之一。瑞博生物的肾靶向递送平台在小鼠、大鼠和猴子中均实现了siRNA在肾近端小管的高效特异性富集，其递送分子的“肾肝比”超数百倍，靶基因最大抑制率接近80%，在多种不同慢性肾病相关模型中观察到生物标记物的有效改善，保证有效性同时，提供了足够的安全性窗口，为多种慢性肾病药物的开发奠定了坚实的技术基础。

目前，基于该平台的SR103候选药物已经进入IND申报阶段，有望成为首个进入临床研究的肾脏靶向siRNA药物，不仅可用于2型糖尿病，心衰和慢性肾病的大病种治疗，还可覆盖合并心肾风险的广泛患者群体以及非糖尿病人群，为不同疾病阶段或不同个体的精准治疗提供了可能。

▌脂肪递送：

脂肪组织不仅是能量储存器官，更是重要的代谢与内分泌器官，在肥胖、2型糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化、酒精代谢性疾病，甚至MASH及代谢综合征等疾病中发挥核心作用。脂肪组织因脂质丰富、导致水相扩散空间受限、且血供相对稀少，使系统给药后的组织暴露量偏低，传统递送效率长期偏低。因此脂肪递送技术被认为是下一代代谢疾病与肥胖治疗的重要方向。

瑞博生物的脂肪递送平台展现出极强的siRNA递送效率。在非人灵长类(NHP)实验中，9mg/kg单次皮下给药后脂肪组织的靶基因抑制率超过95%，疗效可维持至观察终点85天，显示出优异的组织递送效率与作用持久性。该递送平台还可进一步延伸至脂肪组织相关内分泌调控、肝脂代谢轴及炎症相关疾病领域，具备向多代谢疾病管线平台化发展的潜力。

▌心肌递送：

心肌递送也是最具临床价值和产业潜力的肝外递送方向之一。心力衰竭、遗传性心肌病、心律失常及缺血性心脏病等重大心血管疾病，其发生发展高度依赖基因表达异常、病理性心肌重构、纤维化、炎症反应以及能量代谢紊乱等复杂分子机制。因此，小核酸药物在该领域具备天然的精准调控优势。同时，相较于全身暴露的传统药物，通过心脏局部组织的精准干预，心肌递送有望推动心血管疾病治疗迈向真正的精准治疗，尤其在肥厚型心肌病、Long QT综合征等单基因驱动疾病。

心肌组织血流灌注丰富但细胞摄取效率低，一直是小核酸递送的难点。瑞博生物开发的递送系统具备高度的心脏靶向性和组织选择性。临床前实验数据表明，1mg/kg的低剂量给药即可实现心肌靶基因约80%的沉默效果，同时在肝脏、肾脏、平滑肌中几乎无功能性脱靶效应，有望真正实现心血管疾病的精准治疗。

▌中枢神经系统递送：

针对神经领域药物，瑞博生物优先布局了局部给药的技术开发路线。目前通过局部给药可实现候选药物在脊髓与脑实质内实现广泛分布，并且在疾病模型中展现出显著疗效。

该技术在大小鼠与NHP中观察到跨物种高度一致的靶基因抑制率，比如在包括脑皮层在内的多处脑深部组织中，可达到或接近90%的抑制，为开发针对包括神经退行性疾病在内的多种CNS疾病的治疗方案提供了可靠支撑。据了解，系统靶向给药技术开发也在推进中。

小结

当前，小核酸行业正迎来从肝靶向到肝外突破的技术分水岭。肝内递送赛道内卷严重，具备成熟的肝外递送能力平台，已成为企业抢占未来慢病市场的核心竞争力。瑞博生物凭借超前的战略布局，率先完成了在肾脏、脂肪、中枢神经及心肌等领域的系统性技术验证，在核心指标上已实现与国际巨头的同台并跑，拓展了小核酸药物爆发新的增长点。

凭借“差异性管线布局-技术平台及专利壁垒-国际化专业团队”三位一体的核心竞争优势，瑞博生物正稳步从国内肝外递送创新的先行者，成长为深度参与全球肝外递送竞争的核心中国力量。期待包括瑞博生物在内的本土创新企业，在肝外递送领域持续突破，共同推动中国小核酸产业迈向全球前沿。