过去几十年间，药物发现的方式发生了深刻变化。

组合化学的兴起，使研究人员能够在短时间内合成海量分子;高通量筛选(HTS)和DNA编码化合物库(DEL)等技术的演进，则不断改写药物筛选的效率与规模。

随着越来越多传统靶点被充分挖掘、新兴治疗模式不断涌现，药物发现的挑战不只是“找到更多分子”，更在于找到更多样的分子。

如果进入筛选体系的分子缺乏足够的结构多样性，再大的化合物库，也可能只是对有限化学空间的重复探索。因此，如何覆盖更丰富的化学空间、更复杂的分子结构，成为拓展药物发现边界的关键命题。

在这一背景下，一类诞生于近70年前的经典化学反应，正以一种新的方式重新进入人们的视野。

从多步合成到一步构建

长期以来，复杂小分子的构建高度依赖多步反应路径：研究人员从简单结构出发，依次连接不同片段，每一步都在前一步完成后才能展开。经多轮反应与纯化，目标分子才最终成型。

这种“搭积木”式的逐步合成方法虽然可靠，却难以快速生成大量结构各异的新分子。

1958年，一个影响深远的新想法悄然诞生。在德国慕尼黑大学的实验室里，化学家Ivar Ugi观察到一个不同寻常的现象。

当胺、醛(或酮)、羧酸和异腈这4类组分被同时加入同一个反应体系后，它们并未按照人们熟悉的路径逐步构建产物，而是通过一系列连续发生的反应过程，一步生成结构复杂的目标分子。

这一反应后来被命名为Ugi反应。

以今天的视角来看，这样的多组分反应不仅能省去大量中间步骤，并且原料组合灵活，只需更换其中任意一种组分，就能够快速生成新的分子结构，有利于探索更广阔的化学空间。

不过，在诞生后的数十年里，Ugi反应并未立即成为药物化学领域的主流工具。直到20世纪90年代，随着组合化学兴起，人们开始寻求更高效的方法来构建和扩展化合物库，此时Ugi反应的真正潜力才得到释放。凭借一步生成复杂结构的优势，这类反应已经发展为构建化合物库、合成药物骨架的重要工具。

当经典化学遇上DEL

同样在上世纪90年代，另一项后来深刻影响药物发现的技术也开始萌芽。

1992年，DNA编码化合物库的概念被首次提出。

DEL的核心思路并不复杂：为每个化合物附上一段独特的DNA序列，相当于为每个分子赋予专属编码标签。研究人员随后可以将多达数十亿个化合物混合在同一个体系中，同时对目标蛋白进行筛选。筛选结束后，通过读取标签，研究人员就能快速识别出能够与目标蛋白结合的候选分子。

DEL技术大幅提升了化合物筛选规模，并逐渐成为现代药物发现的重要平台技术。

近年来，随着DEL技术的发展，如何让DEL覆盖更广阔的化学空间，成为研究人员关注的焦点问题。

在这一背景下，Ugi反应与DEL技术的互补优势显现。凭借生成结构多样性的优势，Ugi反应能够将更多复杂化学结构引入DEL，从而拓展DEL可探索的化学空间。

但问题在于，两项技术虽然理念契合，在技术层面却并不兼容。

在DEL技术中，一旦化合物携带的编码标签受损，其对应的身份信息便会丢失。而很多常见的有机反应条件，例如高温、强酸强碱、金属催化甚至部分有机试剂，都可能导致这一编码体系受损或失活。

Ugi反应同样面临这一挑战。经典Ugi体系依赖异腈这一关键组分，而异腈挥发性强、反应条件不够温和，并且容易产生副反应。这些因素都会提高DEL体系中的损伤风险，从而限制其在DEL中的应用。

如何既保留Ugi反应的优势，又让它能够真正兼容DEL体系?

药明康德生物学平台(WuXi Biology)研究团队在近期发表的一项研究中给出了答案。

新研究：寻找兼容新路径

异腈带来的兼容性挑战，成为研究团队首先需要解决的问题。他们试图寻找异腈的替代方案，从而构建一条更温和、更适合DEL体系的反应路径。

为此，研究团队将目光投向了一类名为三甲基硅氰(TMSCN)的试剂。

TMSCN能够在一定条件下模拟异腈参与Ugi类反应。在水相条件下，TMSCN能够自发反应形成活性中间体，并参与后续反应过程。

基于这一思路，研究团队构建了一套新的兼容反应体系。

相比于传统异腈体系，这一设计不仅规避了异腈在稳定性和操作性上的局限，而且无需额外催化剂即可进行，反应条件也更加温和。

进一步的研究表明，该反应的底物适用范围广，多种芳香醛和杂环脒类均能参与反应。利用这一策略，研究团队构建出一系列稠合咪唑并吡啶(imidazopyridine)骨架。

咪唑并吡啶长期受到药物研发领域关注。其丰富的三维构型和氢键相互作用，有助于增强小分子与靶蛋白的结合能力，已应用于多个获批药物以及肿瘤、炎症、中枢神经系统疾病等领域的在研管线中。

值得注意的是，在反应条件优化过程中，该体系对DNA编码标签表现出良好的兼容性，未观察到明显损伤，为其在DEL体系中的实际应用奠定了关键基础。

在此基础上，团队实现了从Ugi反应到后续修饰，再到编码标签连接的连续多步流程。这意味着，该方法不仅能实现单一步骤的反应验证，更具备融入真实DEL建库流程的潜力。

▲研究示意图(图片来源：参考资料[1])

当新的技术平台出现，那些曾经受限于时代条件的经典反应，也可能以新的形式重新释放潜力。该研究不仅为经典Ugi反应提供了一条适用于DEL体系的新路径，也为DEL平台引入了一类具有重要药理价值的骨架，使研究人员能够探索更多过去难以触及的分子结构。

DEL平台的持续拓展

这项成果背后，是药明康德多年来围绕DEL技术持续投入与能力建设的积累。

药明康德生物学平台于2018年从零起步建设DEL平台，将这项曾经高门槛的技术，发展为广大研究人员能够轻松使用的药物发现工具。

在数年的能力建设中，药明康德生物学平台已经构建了超过1400个DEL化合物库，提供了超过1.1万亿个DEL分子，每年为客户筛选数十亿级别的化合物。同时，团队还完成了超100种DNA兼容反应，可赋能创新骨架生成的需求，持续拓展DEL可覆盖的化学空间。

如今，药明康德已建立起成熟完善的DEL技术平台，并继续围绕各类新骨架引入、兼容反应等方向布局，持续赋能全球合作伙伴提供针对多种分子类型的新药发现。例如，从RNA靶向筛选到双功能分子发现，DEL正从传统筛选逐步延伸至更多新兴药物发现领域。

在药明康德，DEL平台已成为其新药发现体系的基石之一。药明康德生物学平台将DEL与片段筛选(Fragment Screening)、高通量筛选(HTS)等技术深度融合，打造了一个多维协同的综合发现平台，为客户提供系统性解决方案、提升早期药物发现成功率。

从DEL平台的持续进化，到让经典反应焕发新生，药明康德正不断拓展药物发现的空间与能力，让每一位新药研发的探路者多一条通往终点的路，助力全球合作伙伴更快地将新药带到患者身边。