一种药物分子，既想要小分子的口服便利，又想要抗体的结合能力，可能吗?

过去几年，口服大环肽(oral macrocyclic peptide)给出了越来越确定的答案。

传统上，药物研发有一条相对清晰的分工逻辑：酶活性口袋清晰、分子量较小的靶点，通常交给小分子;蛋白表面平坦、需要大面积结合的靶点，更多依赖抗体。

小分子可以口服、价格较低，也更容易进入细胞，但未必能抓住复杂的蛋白相互作用界面;抗体具有较高的亲和力和选择性，却通常只能注射，也很难穿过细胞膜。

它比传统小分子更大，可以形成接近抗体的结合界面;又比抗体小得多。通过构象锁定、脂溶性和分子内氢键等工程优化，一些大环肽已经能够获得口服吸收，甚至进入细胞。

2026年，JNJ-2113和MK-0616两款口服大环肽先后获得FDA批准。这意味着，口服大环肽真正完成了从平台概念到商业化验证的跨越。有人甚至认为，它未来可能复刻ADC的成长路径，成为另一大广泛应用的分子形态。

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把抗体装进药片

用口服大环肽替换抗体，是当前最现实的切入点。

许多细胞外靶点已经被抗体验证，但长期缺少有效的口服药。主要原因是，传统小分子的拓扑表面积有限，很难提供足够大的结合表面和选择性。

大环肽则提供了一条新路径：保留足够强的多位点结合能力，同时尽可能把分子量压缩到可以口服的范围内。

因此，第一批口服大环肽选择的并不是全新的生物学机制，而是已经被大分子药物验证过的靶点，例如IL-23受体和PCSK9。它们只承担口服吸收和成药性风险，而避开了靶点本身的生物学风险。

IL-23R：第一张批准门票

2026年3月，强生的ICOTYDE(研发代号JNJ-2113)获得FDA批准，用于治疗中重度斑块状银屑病。这是首款靶向IL-23受体的口服肽类药物，也被视为第一款获批的系统性口服大环肽。

在约2500名患者参与的4项III期研究中，JNJ-2113治疗16周后，65%的患者达到IGA 0/1，50%达到PASI 90。疗效还不能简单等同于所有头部IL-23抗体，但已经进入具有临床竞争力的区间。

考虑到银屑病已经拥有多款疗效强劲的生物制剂，ICOTYDE更大的价值在于，让一部分不愿注射、尚未使用生物制剂的患者，更早接受靶向系统治疗。

不过，口服也不天然等于更方便。ICOTYDE需要每日服用，并要求晨起空腹服药后等待30分钟再进食。对于依从性较差的患者，一年注射数次抗体，未必比每天吃药更麻烦。

据强生2026Q2财报，ICOTYDE放量迅速，整个二季度处方量达到了18000份。

PCSK9：抗体的边界被打开

2026年7月，默沙东的LIPFENDRA(通用名enlicitide，研发代号MK-0616)获批，成为首款口服PCSK9抑制剂。

在III期研究中，其24周安慰剂校正后的LDL-C降幅达到56%;在杂合子家族性高胆固醇血症患者中，降幅为59%。

LIPFENDRA再一次证明了口服大环肽的成药性。在部分细胞外靶点上，过去只有抗体才能做的边界已经被打开。把“抗体”装进药片，已经不再只是设想。

02

交易先于管线爆发

在临床成功出现之前，资本已经提前进入这个领域。

ICOTYDE来自强生与Protagonist在2017年启动的合作。强生支付5000万美元首付款，Protagonist负责发现候选分子;强生从II期开始承担开发并获得全球商业化权利，Protagonist则获得里程碑及销售分成。这笔合作用了近十年时间，才把口服大环肽从平台概念推到获批产品。

此后的交易明显加速：

2024年，默沙东与Unnatural Products围绕肿瘤靶点展开合作，潜在交易金额约2.2亿美元。

2025年，艾伯维以2.1亿美元首付款收购Nimble Therapeutics，同时获得其口服IL-23R项目和肽类发现平台。

2025年，阿斯利康与元思生肽合作，首付款及近期付款为7500万美元，总里程碑最高34亿美元。

2025年，Argenx与Unnatural Products达成多靶点合作，总金额约15亿美元。

2025年，Biogen以5000万美元首付款与Dayra Therapeutics合作，寻找免疫领域的口服大环肽。

2026年，诺华与Unnatural Products签订潜在总额17亿美元的心血管领域合作。

2026年7月，豪森将口服IL-23R大环肽HS-20118的大中华区以外权益授予Avere，获得1.2亿美元首付款、最高21.8亿美元里程碑及销售分成，并获得Avere部分股权。

这轮交易有一个明显特点：除HS-20118外，多数项目签约时仍处于发现或临床前阶段，部分合作甚至没有公开具体靶点。

跨国大药企的兴趣，已经不止于某一款单独的口服大环肽管线，而是希望绑定一个能持续产出资产的合作平台。

03

真正的分水岭在细胞膜内

如果说IL-23R和PCSK9是在争夺抗体已经占据的细胞外靶点，那么口服大环肽更远的目标，是进入细胞，处理传统小分子也难以覆盖的蛋白相互作用界面。

这一方向的代表项目之一，是中外制药的AUBE00。

它是一款口服KRAS-GDP抑制剂，试图覆盖多种KRAS突变，动物中口服生物利用度(F%)超过20%，目前处于I期临床。与只针对某一种突变的小分子不同，它希望通过识别KRAS的特定构象，获得更广的突变覆盖范围，并对NRAS的选择性约14倍、对HRAS约10倍。

但中外制药的上一代项目LUNA18，也提供了一个重要的失败样本。

LUNA18已经在人体中确认口服吸收，并显示出进入细胞的能力，却在2025年被终止。公司认为，LUNA18同时抑制KRAS、NRAS和HRAS，可能影响正常细胞所需的RAS信号，治疗窗不够理想，因此将资源转向选择性更高的AUBE00。

这说明，能够口服、能够穿膜，并不等于已经解决成药问题。分子最终仍然要面对选择性、毒性、靶点依赖性和竞争格局。

另一个前沿项目是Circle Pharma的CID-078。它通过大环肽阻断Cyclin A/B与底物之间的蛋白相互作用，而不是像传统CDK抑制剂一样占据酶的催化口袋，目前正在晚期实体瘤患者中开展I期研究。

如果这类项目获得临床成功，大环肽改变的就不只是抗体的给药方式，而是把一批过去缺少药物结合口袋的胞内蛋白，重新拉回可成药范围。

不过目前，细胞外靶点已经出现获批产品，胞内靶点仍停留在早期临床。两者之间，至少还隔着一道治疗窗的墙。

04

能口服，不等于能成药

口服大环肽还需要解决几个容易被交易金额掩盖的问题。

首先是暴露。

肽类分子容易被消化酶降解，也很难穿过肠上皮。为了获得口服吸收，研发人员需要同时控制构象、极性、脂溶性、分子内氢键和代谢稳定性。目前已获批的两款口服大环肽，生物利用度均不足1%。

其次是给药体验。

每日服药、空腹要求和食物影响，都会削弱口服的便利性。豪森HS-20118在早期临床中显示约6至7天的半衰期，并探索每周一次口服。尽管样本量较小，这种差异化已经成为其BD价值的重要组成部分。

最后是生产。

非天然氨基酸、复杂立体结构、环化反应和纯化工艺，都会带来成本与放大难题。默沙东专门为enlicitide开发了大规模生物催化合成路线，也说明口服大环肽的壁垒不只在分子发现，还在能否稳定、经济地生产。

因此，平台公司的真正价值，不能只看库容量和筛选速度，还要看人体暴露、不同靶点间的可迁移性，以及商业规模下的制造能力。

写在最后

口服大环肽的兴起，给业界打开了一个新的成药空间。

正如默沙东对大环肽的定义：“not too big, not too small”，口服大环肽可以较好融合抗体的强相互作用与小分子的口服便利性和膜渗透性：一方面实现抗体药的口服替代，另一方面也可能靶向更多原先小分子和抗体都无法触及的胞内PPI靶点。

在细胞外靶点上，icotrokinra(ICOTYDE)和enlicitide(LIPFENDRA)已经证明，过去只能提供注射方案的靶点，可以拥有口服大环肽;在细胞内，大环肽能否稳定穿膜并获得足够宽的治疗窗，仍需要临床充分验证。

未来真正胜出的，不会只是拥有最大化合物库的公司，而是能够连续做出人体可吸收、疗效接近大分子、选择性足够高，并且可以规模化生产的公司。