导读

度普利尤单抗(Dupixent)已成为2型炎症多个适应症中的重磅生物制剂。Regeneron披露，Dupixent 2025年全球净销售额约为178亿美元。IL-4 下游的核心通路JAK–STAT6因此备受关注。赛诺菲同时布局了STAT6 的两种分子形态，在从Recludix 引进抑制剂之外，又通过 Nurix 拿下 STAT6 降解剂;2024 年 Kaken授权强生开发STAT6 抑制剂 KP-723; 2025 年 1 月，吉利德与 LEO Pharma 联手开发口服 STAT6 小分子药物，首付款2.5亿美元，潜在总额约17亿美元。

但是本月(美国时间11月3日)赛诺菲停止了从 Nurix 引进的口服 STAT6 降解剂 SAR448272的 I 期首次人体试验，并整体终止项目，该项目从启动到终止只有约三个月。赛诺菲把问题限定在“特定分子”，并强调 STAT6 仍是 2 型炎症的重要通路。对 STAT6 而言，最近的一次关键检验来自 Kymera KT-621 在特应性皮炎的 IIb 期研究，预计2026 年底读出顶线数据。

为了更清晰化理解STAT6 靶点在二型炎症性疾病的作用以及对二型炎症性疾病理解更为深刻，本文将重点分析2型炎症性通路，文中数据信息均来自于医药魔方NextPharma 数据库 及 NextPharma AI 分析 ，关键结论均经交叉核验，来源见文后。

2型炎症性疾病机制及研发格局概览

人体针对不同类型的病原体简单来说会产生3种防御体系：1 型免疫主要应对胞内病原体;3型免疫主要应对胞外细菌和真菌;2型免疫是机体抵御蠕虫感染并参与组织修复的生理性应答程序¹。当这一程序在屏障组织中被反复持续激活、失去自限性时，即表现为2型炎症性疾病(Type 2 Inflammation，T2)，成为哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等疾病的共同病理基础，可以发生于人体多个系统。

2型免疫作为进化上保守的一套应答程序，其启动较快，刺激源极为广泛，从纳米级的抗原分子至肉眼可见的寄生虫及多种理化因素均可触发免疫应答。实际发病中患者常会出现多项疾病同时发作的情况，比如特应性皮炎经常和鼻炎、哮喘同时发生 ²。主要由表达GATA-3 的Th2和2型天然淋巴细胞(ILC2)以及Tc2细胞组成，此类细胞均可产生白细胞介素(IL)-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子。

其生理性向病理性转变的过程涉及上游报警素、效应细胞及下游细胞因子等多个环节的持续激活与相互作用，简单来说：上皮细胞受到过敏原、污染物或组织损伤刺激后，释放TSLP、IL-25、IL-33;这些警报素同时叫起ILC2和Th2两条通路，逐级放大，最后汇聚到IL-4、IL-5、IL-13三个核心因子，再由它们调动嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和M2巨噬细胞。这些核心通路广泛存在于不同器官和疾病中，既构成了2型炎症性疾病的共同病理基础，也提供了多个可供药物干预的关键靶点。

根据中国药学会最近发布的《2型炎症性疾病靶向治疗药物临床合理应用专家共识》³， 选择共识中十个具有代表性的二型炎症疾病(见下图)概览性了解一下疾病研发概况，通过医药魔方 PHARMACUBE.AI 帮助快速调研得到目前靶点-疾病的开发现状如下图。

图1 医药魔方 NextPharma AI分析报告 T2 疾病近10年开展的临床研究数量概览

在十个常见的T2疾病中，慢阻肺、支气管哮喘、特应性皮炎是布局最多的疾病，其他疾病总体临床试验尝试较少，通过下图可初步了解这十个T2炎症疾病TOP20 靶点药物的临床研究数量分布情况。

图2 医药魔方 NextPharma AI分析报告 COPD 慢性阻塞性肺疾病 | Asthma 支气管哮喘 | AD 特应性皮炎 | AR 过敏性鼻炎 | CSU 慢性自发性荨麻疹 | CRSwNP 慢性鼻窦炎伴鼻息肉 | PN 结节性痒疹 | BP 大疱性类天疱疮 | ABPA 过敏性支气管肺曲霉菌病 | EGPA 嗜酸性肉芽肿性多血管炎 调研口径：主试验药靶点，按试验项目去重;未标注主试验药的试验不计入，故各病种基数不同。

IL-4Rα是唯一贯穿全部十类适应症的靶点，其中规模最大的是特应性皮炎( 206 项)、哮喘( 117 项)、慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (70 项)、过敏性鼻炎( 28 项),其余COPD 、结节性痒疹 、慢性自发性荨麻疹 、大疱性类天疱疮等也是重点开发适应症，约10~20 项研究。

JAK 家族与 2 型炎症的其他靶点几乎不重叠，形成另一条竞争路径。JAK1(294)中 80% 在特应性皮炎;结节性痒疹以 JAK1(28)+ IL-4Rα(21)+ IL-31RA(8)为主;特应性皮炎同时聚集 PDE4、TYK2、AhR、OX40/OX40L、CaN，是靶点最分散、竞争最激烈的适应症。

为了便于理解，下文将按照T2炎症通路对靶点进行进一步分析。

2型炎症性疾病目前代表性通路及靶点分析

1. IL-4/IL-13–STAT6 通路

如果把2型炎症拆成一条从细胞因子、受体、胞内激酶到核内转录的信号链，IL-4/IL-13–IL-4Rα ⁴ (CD124)–JAK–STAT6可能是目前唯一一条各层级均已有药物或临床候选物接受验证的通路。IL-4和IL-13共享受体亚基IL-4Rα，但受体组合并不完全相同。IL-4既可通过由IL-4Rα和共同γ链组成的Ⅰ型受体传递信号，也可使用IL-4Rα和IL-13Rα1(CD213A1)组成的Ⅱ型受体;IL-13⁵则主要通过Ⅱ型受体发挥作用。STAT6被JAK磷酸化后形成二聚体、进入细胞核，启动2型炎症相关基因表达。

IL-4 -适应症尝试最多的靶点

IL-4主要募集JAK1/JAK3，IL-13主要募集JAK1/TYK2，最终均汇入STAT6，启动IgE转换、Th2分化、瘙痒、黏液分泌和屏障异常等程序。参考上文 NextPharma AI 关于靶点疾病 分析报告，IL-4Rα(度普利尤单抗等)是唯一在十类适应症中均有布局的靶点。其临床开发已经横跨AD、哮喘、CRSwNP等九个适应症。

图3 医药魔方 NextPharma AI分析报告 IL-4/13、IL-4Rα研究概览

从研究矩阵看，IL-4/IL-13 侧的集中度非常明显：双特异性抗体中有 24 条覆盖特应性皮炎、12 条覆盖哮喘，是唯一在两个大适应症上都形成规模的技术形态;三特异性抗体(如 IL-4×IL-13×TSLP)7 条全部集中在特应性皮炎、哮喘、COPD，尚未扩展到鼻窦炎或结节性痒疹。

IL-4Rα 侧单抗目前布局适应症较多(特应性皮炎 30、哮喘 22、COPD 14、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉 14)，双抗(×TSLP、×IL-5、×IL-31、×IL-33R)刚开始从特应性皮炎和哮喘向其他适应症扩散。

2026年艾伯维将Apogee Therapeutics纳入其管线版图，其长效IL-13抗体zumilokibart目前处于II期。2026年10月，赛诺菲与再生元宣布扩充联盟，披露10亿美元首付款、最高80亿美元总额，覆盖长效IL-4Rα抗体及lunsekimig等下一代资产。在度普利尤单抗专利悬崖渐近的背景下，这些交易反映出大药企对IL-4/IL-13通路的重视。

JAK1-更广的通路覆盖也带来更大安全性权衡

IL-4和IL-13都主要经JAK1传递信号，但具体组合取决于受体类型;IL-5、IL-31和TSLP也各有不同的受体与信号配置。因此，抑制JAK1⁶ 可能同时削弱多条细胞因子通路。

乌帕替尼和阿布昔替尼是口服JAK1抑制剂 ⁷，在特应性皮炎试验中显示出较快的症状改善，尤其是瘙痒缓解;部分关键试验的EASI-75应答率达到约七至八成。但JAK参与多种细胞因子信号，不只服务于2型炎症。美国说明书对部分JAK抑制剂设有严重感染、恶性肿瘤、主要心血管事件及血栓等黑框警告。

STAT6-降解剂临床进展分化

STAT6的疾病定位是2型炎症和过敏性免疫疾病的核心转录节点。理论上选择性抑制STAT6既可以保证口服药的便利，同时也可以避免干预多种细胞因子的安全性负担。抑制剂和降解剂的开发试图把接近IL-4Rα阻断的通路选择性 ⁵，与小分子药物的口服便利性结合起来。它们追求在疗效、选择性和安全窗口之间建立新的平衡。

11月3日，赛诺菲终止了STAT6降解剂SAR448272的首次人体I期试验。该试验登记起始于7月21日，11月3日宣布终止，约105天。这段时间通常来说足够完成若干SAD队列并获得初步PK、血液PD和耐受性数据，目前行业推测可能是由于安全性等原因导致停药。

对于蛋白降解剂而言，候选分子的成败并不取决于“体外能否降解靶蛋白”这一个指标。口服吸收、系统暴露、组织分布和细胞穿透决定分子能否到达靶组织;E3连接酶的表达与招募、三元复合物的几何构型和稳定性、泛素化效率、蛋白酶体处理，以及停药后的靶蛋白再合成，则共同决定降解的深度和持续时间。任一环节不足，都可能造成目标组织中的药效不足;反过来，若组织分布不理想、降解选择性不足，或正常组织中的靶蛋白降解过深，又可能率先触及安全性上限。

Kymera将其代号为KT-621的分子定义为每日一次口服STAT6降解剂，不过没有公布具体的分子架构。根据公司公布的KT-621健康志愿者中的一期结果：高于1.5 mg的多次给药剂量下，血液STAT6平均降解超过90%;剂量达到50 mg及以上时，血液和皮肤中的STAT6达到公司定义的“完全降解”水平;停药后最早约4天开始出现蛋白恢复。

Kymera同时称，其安全性表现与安慰剂无明显差异。虽不能证明降解STAT6 能带来临床获益，但至少说明口服小分子能够在人体中获得足够暴露，并在血液和皮肤中实现深度、具有恢复趋势的STAT6蛋白降解。KT-621正在开展特应性皮炎和哮喘两项IIb期研究。因此，SAR448272的停止似乎更倾向于一个具体候选分子及其开发项目的终止，不能简单等同于STAT6靶点或整个降解剂路线被否定。

STAT6的其他技术路线也曾进入临床。Codiak BioSciences开发的exoASO-STAT6(CDK-004)利用工程化外泌体递送STAT6反义寡核苷酸，2022年6月进入针对晚期肝细胞癌及肝转移瘤的一期试验。该研究共入组9名受试者，于2023年5月提前终止;试验登记给出的原因是公司破产，而非STAT6相关毒性或临床失败。

如下是通过医药魔方NextPharma AI 检索结果，STAT6 的 105 个管线中有 100 个小分子、97 个仍在临床前。目前小分子抑制剂有52 条STAT6 管线， 17 条处于Inactive。

图4 医药魔方 NextPharma AI分析报告 STAT6 目前管线概览

OX40L-遭遇两项临床研究终止

严格来说，OX40L并不是这条通路轴上的直接节点 ⁸，但OX40L(CD252)表达在树突状细胞等抗原提呈细胞上，但它和这条主轴之间是一个正反馈环：IL-4 会上调 OX40L，OX40L 又推动更多 IL-4。

2026 年针对该靶点的两项临床研究终止：2026 年 3 月 3 日： 协和麒麟(Kyowa Kirin)与安进(Amgen)联合开发的抗 OX40 单抗 rocatinlimab(KHK4083 / AMG 451) 因在试验中观察到卡波西肉瘤(Kaposi's Sarcoma)安全毒性信号，被官方宣布全面终止包括 AD、结节性痒疹及哮喘在内的所有临床适应症开发。

2026 年 7 月 24 日： 赛诺菲(Sanofi)宣布决定不向全球监管机构提交其抗 OX40L 单抗 amlitelimab(SAR445229 / KY1005)用于特应性皮炎(AD)的上市注册申请，彻底放弃 amlitelimab 在 AD 领域的全球商业化开发。

图5 医药魔方 NextPharma 数据库 赛诺菲终止amlitelima特应性皮炎开发

amlitelimab 目前仅保留乳糜泻(Celiac Disease)Phase 2 研究(预计 2026 年下半年读出)作为唯一活跃项目。信达生物(Innovent)的 IBI356(抗 OX40L 单抗)是中国在 ClinicalTrials.gov 上少数公开布局的 OX40L 资产，目前已推进至 Phase 2。

IL-5–嗜酸粒细胞特异性通路

IL-5通路已经是一条经过临床验证的成熟赛道，这条通路的生物学逻辑相对清楚。IL-5与其受体α链IL-5Rα(CD125)参与嗜酸粒细胞的生成 ⁹、成熟、存活和活化。抗IL-5/IL-5Rα药物可以阻断这一信号，进一步清除嗜酸粒细胞。只有当嗜酸粒细胞是疾病的重要驱动因素时，这条轴才更可能带来明确获益。因此靶向IL-5和相关临床试验都是嗜酸粒细胞较高的亚群 ¹⁰ 。

根据医药魔方Next Pharma AI 分析IL-5 靶点管线，约90%药物的适应症集中在“嗜酸性粒细胞异常增多”这一共同生物学基础上，核心市场是重度嗜酸性粒细胞性哮喘，近三年已明显向鼻科(CRSwNP)、系统性(EGPA/HES)、呼吸慢病(COPD)和消化道(EoE)扩展，详情参考下图。

图5 医药魔方 NextPharma AI分析报告 IL-5 靶点药物适应症布局

GSK的长效anti-IL-5单抗depemokimab把给药频率推进到每半年一次，对于需要长期管理的严重哮喘和 CRSwNP 患者，将每年十几次的注射减少到仅两次，直接回应了治疗负担问题。欧盟于2月12日批准其用于哮喘和CRSwNP¹¹。

但是在为评估同类药物替换而设计的 NIMBLE 研究，发现从mepolizumab(每4周一次)或benralizumab(每8周一次)切换至depemokimab ¹² 的非劣结果并不支持这种简单替换。已经在现有药物下稳定控制的患者，depemokimab的切换可能会以牺牲一部分(尽管是微小的)疗效稳定性为代价。

展望未来IL-5赛道的竞争重点最终将转向能否在明确的嗜酸粒细胞驱动人群中，兼顾疗效、激素减量、给药便利性和切换证据。参考代表性管线，目长效化(Fc 区 YTE 突变延长半衰期至半年一针)与双抗(同时覆盖 IL-4/IL-13 与 IL-5 两条 2 型炎症主轴)是当前两条主要差异化路径;洛启的吸入纳米抗体则尝试改变给药途径。

图6 医药魔方 NextPharma AI分析报告 IL-5 目前Modality研发格局

上皮警报素 TSLP / IL-33 / IL-25

T2 往往始于上皮屏障受到刺激。过敏原、蛋白酶或污染物作用于上皮细胞后，可促使其释放 TSLP、IL-33 和 IL-25 等“警报素”。这些信号会激活 ILC2，并促进 Th2 反应，进而放大炎症。

TSLP -从双抗到三抗发展

在三种警报素中，TSLP 是最早实现药物开发并进入临床应用的靶点。它与 TSLPR、IL-7Rα 组成受体复合物，主要通过 JAK1/JAK2-STAT5 通路传递信号。相比之下，IL-33 和 IL-25 主要通过各自的受体通路发挥作用。因此，TSLP 是这三种警报素中与 JAK 信号联系最直接的一条。

根据医药魔方 Next Pharma AI 分析，TSLP的15笔交易中，2021-11 至 2026-11 共 13 笔涉及 TSLP 的交易，其中 6 笔为中国企业对外授权，5 笔签约时资产尚处临床前或 I 期，2024 年起双抗与 NewCo 结构成为主流。关键资产包括单抗及与IL-13、IL-33组合的双抗。显示出买方在该样本中对上游干预和联合机制的兴趣。

图7 医药魔方 NextPharma AI分析报告 TSLP 交易数量与金额年度分布

在今年7 月 23 日，康诺亚的CM512¹⁴ (TSLP×IL-13 双抗)被国家药监局药品审评中心纳入慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)适应症的突破性治疗品种名单。在9 月 10 日公布了其海外项目 BEL512 的 Ib 期中期结果：50 名轻中度哮喘患者接受研究后，FeNO 和血嗜酸性粒细胞计数下降;中度哮喘亚组的 FEV1 也有所改善，且未报告严重不良事件。

赛诺菲的 双特异性纳米抗体 lunsekimig 同时靶向 TSLP 和 IL-13，在呼吸系统疾病的 II 期研究中取得积极结果。哮喘 IIb 期 AIRCULES 显示急性发作率下降、肺功能改善;在CRSwNP IIa 期 DUET 达到鼻息肉评分主要终点，鼻塞和 Lund-Mackay CT 评分等次要指标也有改善。不过，lunsekimig 在特应性皮炎中的 IIb 期 VELVET 未达到主要终点。

辉瑞的 tilrekimig(IL-4/IL-13/TSLP 三特异性抗体)则瞄准中重度特应性皮炎。其 II 期研究在第 16 周达到主要终点：EASI-75 应答率为 62.5%，安慰剂组为 19.9%。

IL-33-有望迎来首个上市药物

与 TSLP不同， IL-33 需要结合 ST2(基因名 IL1RL1，也称 IL-33R)后再与辅助受体 IL-1RAcP 组成受体复合物，通过 MyD88 等信号激活 ILC2、Th2 细胞，促进 IL-5、IL-13 等炎症因子释放。结果会导致嗜酸性粒细胞炎症加重、黏液分泌增加，进而推动气道阻塞和急性加重。

AstraZeneca anti-IL-33的单抗 tozorakimab 试图在炎症级联反应启动时就将其截断，目前有两项处于临床三期的研究OBERON 和 TITANIA，2026 年这两项研究均达到了主要终点。在既往吸烟者亚组中，OBERON 的年化中重度急性加重率为 1.34 次，安慰剂组为 1.90 次;TITANIA 分别为 1.37 次和 2.07 次。阿斯利康还报告，不同血嗜酸性粒细胞水平及肺功能严重程度的亚组均观察到获益，并报告黏液栓评分下降。这些结果与 IL-33 参与炎症放大和黏液异常的机制相吻合。

后续的PROSPERO 研究纳入了这两项研究完成前序试验的患者，观察最长 104 周，主要终点改为重度急性加重年化率。AstraZeneca plc在CHEST 2026年会上公布了3期结果如下图。

图8 医药魔方 NextPharma数据库截屏：AstraZeneca plc在CHEST 2026年会上公布了3期试验

与安慰剂相比，tozorakimab使既往吸烟受试者的重度COPD急性加重年化率出现19%的数值下降(0.26 vs 0.33;RR 0.79;p=0.0587)，并在总体人群中达到名义上显著的27%降幅(0.26 vs 0.36;RR 0.73;p=0.0046)。此外，持续治疗使既往吸烟受试者(32%;p<0.0001)和总体人群(30%; p<0.0001)的中重度急性加重均保持显著降低。美国FDA已受理tozorakimab的BLA并授予优先审评，预计PDUFA日期为2027年第一季度。

不过，同一靶点并不意味着临床结果相同。赛诺菲与再生元开发的 itepekimab¹⁵ 靶向 IL-33 配体。其 COPD III 期研究 AERIFY-1 达到主要终点，AERIFY-2 则未能重复这一结果;赛诺菲随后于 2026 年终止该药开发¹⁶ 。罗氏的 astegolimab 作用于 IL-33 受体 ST2，其 COPD III 期 ALIENTO 未达到主要终点。两项项目的结果提示，IL-33/ST2 通路的生物学依据尚未保证不同药物都能转化为临床获益。

IL-25-机制清晰难以转化

IL-25(又称IL-17E)是一条机制清楚、却始终难以转化为药物的通路。IL-25能够促进ILC2扩增、推动嗜酸粒细胞募集，理论上很适合哮喘和鼻窦炎等疾病。但是机制上的合理性并未转化为获批药物。IL-25在组织中的表达和作用可能较局部、短暂，给药后能否有效覆盖病灶仍是挑战;其受体IL-17RB也能结合IL-17B，增加了实现靶点特异性干预的难度。更重要的是，IL-33和TSLP同样可以驱动相关的Ⅱ型炎症反应，通路之间存在冗余，单独阻断IL-25的额外获益可能有限。

IL-31-结节性痒疹的首要致痒因子

IL-31主要由活化的Th2细胞产生¹⁷。功能性受体是由IL-31RA(亦称GLM-R)和OSMRβ组成的异源二聚体。与受体结合后，可通过受体相关的JAK1、JAK2等激酶启动下游信号，包括STAT1/3/5及MAPK、PI3K等通路。该受体表达于感觉神经元和角质形成细胞：前者参与瘙痒信号传递，后者可产生炎症介质并影响皮肤屏障，由此促进瘙痒与皮肤炎症相互放大。因此快速、持续地控制瘙痒，可能进一步帮助患者减少搔抓并改善皮损。

Galderma(高德美)的奈莫利珠单抗nemolizumab是一种靶向IL-31RA的单克隆抗体 ¹⁸，已在美国获批用于结节性痒疹及AD。Galderma 2025 年财报显示，这款 IL-31RA 单抗在首个商业化完整年度拿下 4.52 亿美元销售。但由于AD 的异质性意味着并非所有患者都以瘙痒为核心驱动。在今后开发中，不在入组标准中主动富集“瘙痒主导”人群，IL-31 类药物的疗效信号会被稀释，在跨试验比较中处于不利位置。

根据医药魔方NextPharma AI 分析调研 IL-31药物的Modality 及适应症概览，双特异性抗体已经占一半(15/30)，单抗/抗体类 13 条，疫苗 2 条。

图9 医药魔方 NextPharma AI分析报告 IL-31 靶点×药物×适应症布局

另外nemolizumab目前还存在两个比较明确的短板：临床研究中发现其剂量越高，止痒效果反而越差，学界推测大概率是因为作用位点是受体;二是目前给药的方式是每月一针，使用上比较麻烦。基于此Attovia 选择了针对IL-31的配体进行开发，而且也已经明确将 IL-31 水平与瘙痒和治疗应答之间的药效学联系作为 ATTO-1310 临床开发策略的核心。

2026 年 11 月公布的 12 周数据显示：ATTO-1310 单次给药、疗效可持续 12 周且逐周加深，公司计划在 2027 年上半年启动 ATTO-1310 在原因不明的慢性瘙痒(CPUO)和高瘙痒 AD 中的两项 Phase 2 试验;完整 Phase 1b 数据预计 2026 年 Q4 读出。

今后的开发主要指向两个维度。其一，基线瘙痒强度：IL-31 在 nemolizumab 的 III 期数据中表现出极快的起效速度，AD 中第 2 天即与安慰剂有分离(PP-NRS 应答 10.7% vs 2.9%)，PN 中第 2 天分离更为明显(17.2% vs 3.7%)。这意味着入组时选择基线 PP-NRS 较高的患者，更容易在早期时间点上捕捉到组间差异。其二是血清 IL-31 水平：在银屑病中的观察提示，伴有瘙痒且血清 IL-31 升高的患者对生物制剂应答更好，而无瘙痒、IL-31 水平较低(<10 pg/mL)的患者应答较弱。尽管这一证据来自银屑病而非 AD，但它支持一个可检验的假设：循环 IL-31 水平可以作为富集生物标志物。

通路之外：IgE、Siglec-8、CCR4、CRTH2、CysLT1

上前文主要讨论细胞因子及其受体介导的炎症信号通路。除细胞因子及其受体外，T2炎症还可以从效应细胞表面受体和炎症介质受体等下游节点进行干预。与IL-4Rα、IL-5或TSLP等已形成明确临床验证的靶点相比，Siglec-8、CCR4、CRTH2和CysLT1的开发成熟度差异较大。由于文章篇幅限制，不过多展开讨论，对于这些靶点当下的格局参考下图 医药魔方NextPharma AI 调研结果。

图10 医药魔方 NextPharma AI 调研截屏 靶点对应管线最近5年活跃度

从靶点特征看，IgE–FcεRI轴临床验证最充分：代表性药物奥马珠单抗可以中和游离IgE，减少效应细胞活化及炎症介质释放¹⁹;在食物过敏中可降低意外暴露反应风险，但不能替代食物回避和急救处理²⁰。Siglec-8可诱导嗜酸性粒细胞凋亡并抑制肥大细胞活化，但代表药物lirentelimab的关键研究结果不一，疗效可能受组织分布、疾病异质性和生物标志物影响。

CCR4通过CCL17/CCL22等参与Th2细胞及部分调节性T细胞迁移;趋化网络冗余和免疫稳态风险限制了单靶点阻断，临床开发仍处早期。CRTH2介导PGD₂相关炎症信号，多款药物在哮喘、特应性皮炎等后期研究中未达主要终点，后续获益可能取决于能否识别通路主导的患者亚群。CysLT1参与LTD₄引起的气道收缩、黏液分泌、血管通透性增加及炎症细胞募集，属于成熟可用、但创新性相对有限的传统治疗靶点。

二型炎症性疾病治疗范式的转变

T2 炎症性疾病生物制剂的早期临床开发，主要围绕各疾病中具体、实用且可量化的终点展开：哮喘和 COPD 关注重度急性加重的减少，特应性皮炎(AD)关注皮损清除程度，慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)关注鼻息肉负担及鼻部症状的改善，嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE)关注组织学缓解和吞咽困难评分，而慢性自发性荨麻疹(CSU)则关注荨麻疹活动度和瘙痒严重程度²² 。这些终点具有充分的科学合理性，因为它们捕捉了不同疾病中对患者影响最大、同时又能被客观量化的核心表现。

但随着长期研究和真实世界数据积累，治疗目标正在发生变化：从“控制症状”走向“实现缓解”。部分哮喘患者可进入长期疾病静止状态;AD 患者可能出现皮肤屏障持续修复;CRSwNP 患者的术后复发风险也可能下降。这意味着，生物制剂的价值或许不只是短期抑制炎症，更可能延伸至疾病进程的改变 ²³。

目前，哮喘领域已开始区分“治疗期间的临床缓解”与“停药后持续缓解”：前者强调症状控制、无急性加重、无需口服糖皮质激素且肺功能稳定或改善;后者则代表更高层次的疾病修饰。AD 和 CRSwNP 的缓解框架也在逐步建立

不过，缓解仍非普遍结局。一项 6 年纵向研究显示，长期缓解率在重度哮喘患者中仅为 16%，远低于轻中度患者的 65%;持续存在的 T2 炎症标志物，是不缓解的重要预测因素。未来竞争的焦点，将不再只是“能否控制疾病”，而是能否精准识别获益人群、实现跨器官的长期缓解，并最终证明生物制剂可以改变 T2 炎症性疾病的自然进程。

二型炎症性疾病未来的展望

T2 生物制剂时代的下一阶段，不能仅以更强的炎症抑制或更好的单病种控制来定义，而应以能否实现可测量、可预测、可持续的缓解来检验。多项已发表研究提示 Dupixent 停药后复发比较常见²⁴。

要回答上述问题，仍需建立经验证的疾病特异性缓解标准，发展整合临床表现、器官功能与生物标志物的纵向评估体系，并通过长期研究明确早期干预能否改变疾病自然史。最终，T2 炎症治疗的真正突破，或许不只是让患者在用药期间“控制得更好”，而是让更多患者在多器官疾病负担减轻后，获得停药仍可维持的健康状态。