来源：丁香园    2015-8-10

一些最受追捧的新型癌症药物通过移除免疫系统的制动器来抗击疾病。目前，几家领先的制药商正在关注第二种抗击癌症的力量，即加速免疫系统攻击的药物。

在有利可图的癌症免疫治疗领域，辉瑞公司正落后于其竞争对手，而目前该公司已成为第一家报道一种“加速器”治疗药物早期数据的公司，这种药物以一种叫 4-1BB 的蛋白为靶点。辉瑞正在进行或计划至少 5 项其它的 1 期研究，主要用于实体肿瘤癌症及血液肿瘤中的淋巴瘤。

百时美施贵宝紧随辉瑞的步伐，其有几款处于早期试验的 4-1BB 抗体。其它公司还包括强生与艾伯维，它们正在对各自临床前的抗体进行早期试验。

“它们在患者身上所显示出的是一些相当惊人的应答，对于这些患者你可能不会指望这种药物有好的效果，”因为他们对现有的任何药物已没有了应答，Kohrt 博士在提及辉瑞药物一项小规模试验结果时如是称，该试验的受试者是接受几种其它药物治疗后疾病进展的淋巴瘤患者，Kohrt 博士是斯坦福大学癌症研究所的一名研究人员。

4-1BB 也被称作 CD137，其与免疫系统的连接由加州大学圣地亚哥分校的科学家于 20 多年前证实。当 2008 年百时美施贵宝的一项试验显示有危险的肝损伤信号后，这一途径在很大程度上已被放弃。科学家们最终意识到，大幅降低 4-1BB 抗体的剂量，在合适的时间使用，这种药物可能会达到理想的没有毒性的抗癌效果。

目前，他们认为免疫系统加速器治疗药物可能对多种类型的癌症有效，这对正在改变肿瘤领域的一系列新的药物是一种鼓励。百时美施贵宝与默沙东已推出通过阻断 PD-1 蛋白而发挥作用的强效药物，肿瘤可以利用 PD-1 来逃避免疫系统的侦查。

这些昂贵药物与多种其它药物的合并用药正在试验当中，以帮助它们用于更广泛的患者，并且也可能进一步增强它们的应答持续时间。据 Leerink Partners 提供的信息，免疫肿瘤市场的规模到 2025 年可能达到 400 亿美元。

当人体免疫系统中的 T 细胞与“自然杀手”细胞识别癌症时，4-1BB 蛋白会出现在它们的表面，研究人员把这比作小油门踏板。他们正在利用现有的癌症治疗药物，如罗氏的利妥昔单抗激活免疫系统，然后添加这种新的试验治疗药物，这样可以锁定 4-1BB 蛋白，从而踩到油门上，使免疫系统对癌细胞的攻击得到加强。

在辉瑞抗体用于 38 名晚期淋巴瘤患者的研究中，大约有 40% 的滤泡性淋巴瘤患者及三分之一的套细胞淋巴瘤患者其肿瘤出现缩小，同时没有严重的副作用。Kohrt 的 1 名滤泡性淋巴瘤患者接受辉瑞试验药治疗了两个月，其身上已经有 3 年多未检测到癌症。她之前的预后大约是存活半年到一年。

辉瑞免疫治疗药物总监 Lin 表示，公司开始以非常小的剂量进行人体试验。“该实验药物的安全性看起来非常好，”他如是称。“对于该领域一些熟悉 4-1BB 的人来说，这有点出乎意料，因为在过去这一靶点看起来有点危险。”