来源：美中药源    2015-02-11

美国FDA在2月3日批准了辉瑞的选择性CDK4/6抑制剂palbociclib上市（商品名：Ibrance），用于治疗绝经后妇女的晚期/转移性乳腺癌。Palbociclib是第一个获得FDA批准的CDK4/6抑制剂，而且比预定的4月13日PDUFA日期提前了两个多月。2月5日，美国生物制药公司G1 Therapeutics公布筹集了3300万美元，用于其强效、选择性的CDK4/6抑制剂G1T28的验证性临床开发（1B期至2期）。

药源之前多次讨论过，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是一个很老且又具有争议的抗肿瘤靶点。自上世纪九十年代初起CDK抑制剂的临床开发一直没有中断，但在palbociclib之前鲜有正面结果报道。鉴于CDK对正常细胞的调控功能，大部分专家相信尤其是广谱的CDK抑制剂作为抗肿瘤药的治疗窗口会很小。药源总结候选药的低选择性、肿瘤信号通路的互换性、以及缺乏适当的生物标记是这些早期临床开发失利的主要原因。这也是辉瑞虽然早在2001年就发现了palbociclib但直到2007年才真正开始临床开发的重要原因。

辉瑞选择同时抑制CDK亚型4（CDK4）和亚型6（CDK6）。CDK4、CDK6和细胞周期蛋白D结合，调节细胞周期G1期的时相转变。抑制CDK4、CDK6能阻止视网膜母细胞抑癌基因蛋白（Rb）的钝化，干扰肿瘤的生长。而且早期的临床结果表明palbocyclib的应答率和雌激素阳性相关，表明ER是较好的生物标记。所以支持FDA这次加速批准的关键性实验来自一个有165位ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者参与的2期临床。在这个实验中Ibrance/来曲唑复方治疗组和来曲唑单药相比无进展生存期（PFS）从10.2个月延长至20.2个月。到目前为止还没有获得总生存期数据。一个针对相同患者亚群的随机、多中心、双盲的三期临床实验也在2013年4月开展。

辉瑞palbociclib的成功上市毫无疑问给CDK抑制剂的开发打了一剂强心针。专家估计这个产品年销售峰值可达30-60亿。最近药源也把palbociclib评为2015年最有影响的抗肿瘤新药。和其它领域一样，各路诸侯无疑将加入CDK4/6抑制剂开发领域，一场征战在所难免。其它晚期开发的CDK4/6抑制剂有诺华的LEE001和礼来的LY2835219。总部位于北卡的美国生物制药公司G1 Therapeutics也在2月5日公布，募集了3300万美元，用于其CDK4/6抑制剂G1T28的1B期和2期的临床开发。
药源也多次论述，随着支付方进一步介入处方药的使用，以me-too药物为代表的没有明显临床区分的低附加值产品将进一步受到市场挤压。比如在DPP-4抑制剂市场首个抑制剂西他列汀在2013年和二甲双胍复方缓释片一起的销售额高达58亿美元，而其余6个DPP-4抑制剂销售额的总和只有首个抑制剂的四分之一（占DPP-4市场的20%）。艾伯维抗丙肝三联复方Viekira Pak仅比吉利德抗丙肝明星Harvoni晚上市2个月，虽然给药便携性稍有不如（全口服一天2次相比每日一次），但疗效毫不逊色。即使如此多个分析师预测Harvoni和Sovaldi 总共2015年的销售额高达250亿美元，高于Viekira Pak预计值的十倍。所以，如果你不能象默克的PD-1抑制剂pembrolizumab一样后来居上，就必须避免和首个上市产品直接竞争，找到和首创产品的临床区分因此变得更为重要。那么在CDK4/6抑制剂领域又是怎样呢？

除了在乳腺癌之外，CDK4/6抑制剂至少还在5种其它肿瘤的临床开发中，其中淋巴癌、肺癌、黑色素瘤已经表现积极的临床效果。在乳腺癌领域至少正在进行5个3期临床实验（见下表）。

表1、CDK4/6抑制剂正在进行的3期乳腺癌临床实验汇总

从表1可以看出，诺华的LEE2011和礼来的LY2835219不仅至少迟于palbociclib一年，最早要到2016年以后才能上市，而且受试患者亚群和临床设计接近。如果LEE011和LY2835219无法在疗效和安全性方面和palbociclib相比显示明显的临床区分，很难有机会占领较大市场份额。但是palbociclib和来曲唑联合用药在PALOMA-1实验中尽管和来曲唑单独用药相比中位无进展生存期从7.5个月延长至26.1个月，但中期分析显示总生存率并未改善。因此，palbociclib的paloma-3实验、LEE011的MONALEESA-2实验、以及LY2835219的Monarch2实验的临床结果是这3个CDK4/6双抑制剂在乳腺癌这个适应症领域角逐的关键结果。

G1 Therapeutics的CDK4/6抑制剂G1T28和诺华以及礼来的在研药物相比要晚得多， G1T28目前只在志愿者中进行（临床1a期实验），G1 Therapeutics的开发试图完全避免在乳腺癌领域和辉瑞发生竞争。筹集的3300万美元主要用于两个方面：从下个季度开始评价静脉注射版的G1T28对保护化疗患者骨髓损伤的疗效，口服版的目标适应症还没有披露（直说一种固体肿瘤）。即使如此，从这3300万美元来自4个投资人（Eshelman Ventures、RA Capital Management、Lumira Capital、Boxer Capital）来看投资人对G1T28的开发信心并不是太高，人多可以分担风险。这还不包括之前的投资人Hatteras Venture Partners、MedImmune Ventures、和Mountain Group Capital。